己二酸他雷替尼胶囊（达伯乐®) 说明书_用法用量_适应症

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核准日期：2024 年 12 月 17  日

修改日期：2024 年 12 月 25  日

己二酸他雷替尼胶囊说明书

本品为附条件批准上市。请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

【药品名称】

通用名称： 己二酸他雷替尼胶囊

商品名称：达伯乐

英文名称：Taletrectinib Adipate Capsules

汉语拼音：Ji‘ersuan Taleitini Jiaonang

【成份】

本品活性成份为己二酸他雷替尼。

化学名称：3-{4-[(2R)-2-氨基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺单己二酸盐

化学结构式：

分子式：C23H24FN5O·C6H10O4

分子量：551.61

辅料：甘露醇、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠、羟丙甲纤维素空心胶囊 ( Ⅰ ) 。

【性状】

本品为白色硬胶囊， 内容物为白色至类白色粉末。

【适应症】

本品适用于 ROS1 阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

本适应症基于单臂临床试验结果获得附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续开展的确证性试验的临床获益。

【规格】

0.2g（按 C23H24FN5O 计）

【用法用量】

患者选择

采用经验证的检测方法，证实存在 ROS1 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 的患者方可使用本品治疗。应在开始本品治疗前确定ROS1 阳性状态。

推荐剂量及服用方法

成人的推荐剂量为 0.6g ， 口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

本品应在空腹状态下服用（建议用药前后 2 小时不要进食）（参见【临床药理】 ）。

用水整粒吞服本品，服用前请勿掰开、咀嚼、压碎或溶解胶囊。请勿服用任何破损、破裂或损坏的本品。

建议每天大致在同一时段服用；如果漏服本品，若距离下次服药时间的间隔超过 12 小时，可补服本品；若距离下次服药时间的间隔不足 12 小时，则不要进行补服。如果患者服用本品后发生呕吐，不要服用追加剂量，应在下一次服药时间继续服用推荐剂量。

剂量调整

临床实践中管理不良事件时，可能需要暂时中断给药、降低剂量或停止本品的治疗，具体依据处方医师对患者安全性和耐受性的评估而定。

表 1 提供了成人患者的推荐剂量减量建议。如果患者不能耐受 0.2g 每日一次的剂量，应永久停止本品的治疗。

表 1.推荐的减量方案

推荐剂量调整原则

本品剂量调整建议见表 2 。（参见【注意事项】和【不良反应】 ）。

表 2.推荐剂量调整原则

*根据美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCICTCAE）5.0 版确定严重程度。

发生特殊药物相互作用后的剂量调整

CYP3A 抑制剂合并用药

在成人患者中，应避免与强效或中效 CYP3A 抑制剂合并服用（参见【药物相互作用】 ）。

CYP3A 诱导剂合并用药

在成人患者中，应避免与 CYP3A 诱导剂合并服用（参见【药物相互作用】 ）。

特殊人群剂量说明

老年人：年龄≥65 岁的患者无需调整本品的服用剂量（参见【老年用药】和【临床药理】 ）。

肾功能不全：轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量。 尚未在重度肾功能不全患者中研究本品的安全性与有效性（参见【临床药理】 ）。

肝功能不全：对于轻度肝功能不全患者，不建议进行剂量调整。 尚未在中度和重度肝功能不全患者中研究本品的安全性与有效性（参见【临床药理】 ）。

【不良反应】

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由本品引起的不良反应近似发生率。 由于临床试验在各种不同条件下进行，因此在不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

以下具有临床意义的不良反应在说明书的其他部分进行描述：

.     肝脏毒性（参见【注意事项】和本部分“特定药物不良反应描述”章节）

.     心电图 QT 间期延长（参见【注意事项】和本部分“特定药物不良反应描述”章节）

.     胃肠道反应（参见本部分“特定药物不良反应描述”章节）

安全性特征总结

共 355 例实体瘤患者（包括 308 例 ROS1 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者）接受本品治疗，其中<0.6g 每日一次 24 例，0.6g每日一次 296 例， >0.6g 每日一次 35 例， 中位药物暴露时间为 7.6 个月。

在 355 例患者中，发生的最常见不良反应 ( ≥20%）为转氨酶升高（AST 升高或 ALT 升高）、腹泻、呕吐、恶心和贫血。最常见的严重不良反应为肺部感染（4.5%）。

因不良反应永久停药的患者有 2.3% 。因不良反应减量和暂停用药的患者分别有 20.6%和 29.6%。

表 3 和表 4 呈现接受本品治疗的 355 例患者发生的不良反应和实验室检查值异常。

表 3.临床试验汇总数据中接受他雷替尼患者发生的不良反应（N =355）

*使用 NCICTCAE5.0 版对不良反应进行分级。

1.腹痛（腹部不适、上腹痛、腹痛、 胃肠痛）。

2.周围神经病（神经痛、周围神经病、外周感觉神经病、外周运动神经病、感觉障碍、感觉迟钝、感觉减退、 口腔感觉减退、感觉异常、感觉过敏、牙齿感觉过敏、感觉缺失、 口腔感觉缺失）。

3.味觉倒错（味觉倒错、味觉障碍、味觉丧失）。

4.疲劳（疲劳、乏力）。

5.水肿（外周水肿、面部水肿、外周肿胀、局部水肿、水肿、眼睑水肿、眼眶周围水肿、面肿）。

6.心动过缓（心动过缓、窦性心动过缓）。

7.咳嗽（咳嗽、排痰性咳嗽）。

8.皮疹（皮疹、斑丘疹）。

9.肌痛（肌痛、胸部肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼疼痛、肌肉骨骼不适）。

10.肺部感染（感染性肺炎、细菌性肺炎、支原体性肺炎、病毒性肺炎）。

表 4.临床试验汇总数据中接受他雷替尼患者较基线发生恶化的实验室检查值异常*  ( ≥20%）（N =355#）

*根据 NCICTCAE5.0 版进行分级。

用于计算发生率的分母，根据具有基线和至少一个治疗后结果的患者人数而变化。

缩略词：ALT =丙氨酸氨基转移酶；AST =天冬氨酸氨基转移酶；NCICTCAE =美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准。

特定药物不良反应描述

肝脏毒性

在 355 例接受本品治疗的患者中，有 67.6%的患者发生 AST/ALT 升高，大部分是轻度或中度（严重程度 1 或 2 级）并具有一过性，3 级及以上发生率 11.8% 。中位发生时间 0.5 个月，中位持续时间 2.8 个月。2 例（0.6%）患者因 AST/ALT 升高永久停药。 18.9%的患者发生血胆红素升高，大部分是轻度或中度（严重程度 1 或 2 级）并具有一过性，3 级及以上发生率 1.7% 。中位发生时间 2.3 个月，中位持续时间 1.3 个月。1 例（0.3%）患者因血胆红素升高永久停药。

1 例（0.3%）患者报告了药物诱导的肝损伤不良反应，减量后患者恢复正常。2 例（0.6%）患者出现了≥3 ×ULN 的 ALT/AST 升高合并≥2 ×ULN 的总胆红素升高而碱性磷酸酶正常，停用本品后患者均恢复正常。2 例（0.6%）（存在疾病进展等混杂因素）患者报告了结局为死亡的肝脏事件。

应根据【用法用量】和【注意事项】 的建议，对患者进行肝功能检测和管理。

心电图 QT 间期延长

在 355 例接受本品治疗的患者中，11 例（3. 1%）患者发生了 3 级心电图 QT 间期延长的不良反应，没有患者发生 4 级或以上的心电图 QT 间期延长（参见【注意事项】 ）。中位发生时间 0.5 个月。绝大多数的患者可以自行恢复或暂停用药后恢复。有 39例（11.0%）患者在开始本品治疗后发生 QTcF 相比基线增加≥60ms ，8 例（2.3%）患者在开始本品治疗后发生过 QTcF 增加到≥500ms。

胃肠道反应

胃肠道反应是在接受本品治疗的患者中比较常见的不良反应。最常见的胃肠道不良反应包括腹泻（60.0%） ，恶心（44.5%）和呕吐（43.9%） ；大部分的胃肠道反应是轻度和中度（严重程度 1 或 2 级）并可控的。中位发生时间 0.03 个月，中位持续时间0.9 个月。绝大多数的患者经对症治疗、减量或暂停用药后恢复。

【禁忌】

已知对本品或任何辅料过敏的患者，禁用本品。

【注意事项】

肝脏毒性

如患者在服用本品期间发生不明原因的腹痛、疲劳、小便黄赤、黄疸以及腹水，请及时就医，并进行肝功能检查。

在开始使用本品之前，应进行肝功能测试（包括 ALT 、AST 和胆红素水平）。开始使用本品治疗后的前两个月需每两周检测一次肝功能，此后在治疗第一年内每月检测一次，并根据患者的具体临床情况调整后续监测频率。

如果患者出现转氨酶升高，应进行更频繁的检测。必要时可根据表 2 的指引调整治疗方案，包括暂停给药、减量或永久停药（参见【用法用量】 ）。

心电图 QT 间期延长

接受本品治疗的患者，可能会出现心电图 QT 间期延长。QT 间期延长可导致严重心律失常和猝死的风险增加。

目前在本品已完成和正在进行的临床试验中，未发现 QT 间期延长导致的严重心律失常，包括尖端扭转型室性心动过速。

心电图 QT 间期延长的临床表现主要为心动过缓、头晕和晕厥。电解质紊乱、脱水和心动过缓可进一步增加 QT 间期延长的风险。患有先天性长 QT 间期综合征的患者应避免使用本品。对于患有心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛和心动过缓性心律失常、电解质异常或使用已知能够延长 QT 间期药物的患者，应在服用本品期间定期监测其心电图、电解质和肾功能。建议在患者第一次给药前， 以及本品的整个治疗期间，根据临床指征定期监测其心电图和电解质，特别是当患者在治疗期间出现呕吐、

腹泻、脱水以及肾功能不足等症状时，建议密切监测其心电图、 电解质和肾功能。

在至少 2 次独立的心电图上，QTc 大于 500ms 的患者应暂停使用本品，直到恢复至 QTc 小于或等于 480ms 或基线水平，然后继续按表 2 进行剂量调整（参见【用法用量】 ）。出现尖端扭转型室性心动过速、多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状的患者，应永久停止本品治疗，且必须立即咨询专科医生的建议。

间质性肺疾病/非感染性肺炎

在 355 例接受本品治疗的患者中，IL.D/非感染性肺炎发生率为 0.8% ，3 级或 4 级发生率为 0.6% 。中位发生时间 4.2 个月，中位持续时间 1.7 个月。因 ILD/非感染性肺炎永久停药的患者为 0.8% 。1 名（0.3%）（近期使用过 PD-L1 抑制剂）患者报告了结局为死亡的 ILD 事件。

对于使用本品的患者，应密切注意提示 ILD/肺部炎症（非感染性） 的症状，当出现急性或加重的呼吸困难、咳嗽或发热等症状时，立即暂停本品的使用并就医。一旦确定发生 ILD/非感染性肺炎，应永久停止本品治疗（参见【用法用量】 ）。

对驾驶和使用机械能力的影响

接受本品治疗的少数患者曾出现头晕、疲劳或视物模糊等，可能影响驾驶和操纵器械的能力。应告知患者，在本品治疗期间出现头晕、疲劳或视物模糊时，应避免驾驶或操纵机械，直至症状消失（参见【不良反应】 ）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

避孕

女性

有生育能力的女性患者在开始本品治疗前，应进行妊娠检测。

应告知育龄期女性患者在接受本品治疗期间避免妊娠，在接受本品治疗期间及最后一次给药后至少 90 天内，使用有效的避孕措施。

男性

有具备生育能力的女性伴侣的男性患者，在接受本品治疗期间及最后一次给药后至少 90 天内，使用避孕套（参见【药理毒理】）。

妊娠

尚无妊娠女性使用本品的临床数据。根据本品动物研究结果及作用机制，孕妇服用本品可能会导致胎儿损害。应告知有生育能力的妇女和孕妇本品对胎儿的潜在风险。

哺乳

尚不清楚本品或其代谢产物是否会分泌至人乳汁中。建议哺乳期妇女在本品用药期间停止哺乳。

生育力

尚无关于本品对生育力影响的临床数据，因此本品对男性和女性生育力的影响不详。

【儿童用药】

尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。

【老年用药】

在 AB-106-C203 研究 173 例患者中，未观察到年龄≥65 岁的患者和较年轻的患者（分别占 21.4%和 78.6%）存在安全性或有效性的差异。

年龄≥65 岁的患者无需调整剂量（参见【用法用量】“特殊人群剂量说明”章节）。

【药物相互作用】

本品对其他药物的影响

CYP 底物

体外数据表明，本品对 CYP2C8 、CYP2D6 、CYP3A4 有潜在的抑制作用；对 CYP1A2 、CYP3A4 有潜在的诱导作用。这些抑制或诱导作用的临床意义尚不清楚，本品在与 CYP1A2 、CYP2C8 、CYP2D6 、CYP3A4 的敏感底物合并用药时应谨慎。

P-gp 底物

体外数据表明，本品对 P-gp 有潜在的抑制作用，在 P-gp 敏感底物与本品合并用药时应谨慎。

健康受试者中本品（0.6g）与地高辛（0.25mg）联用，可使地高辛的 Cmax 和 AUC 分别增加 18.3%和 10.8%；认为本品对地高辛吸收速度和吸收程度（Cmax 和 AUC）的影响不具有临床意义。

BCRP 底物

体外数据表明，本品对 BCRP 有潜在的抑制作用。这种抑制作用的临床意义尚不清楚，但由于存在吸收增加的风险，在 BCRP 敏感底物与本品合并用药时应谨慎。

其他转运蛋白底物

体外数据表明，本品对 OATP1B1 、MATE1 、MATE2-K 有潜在的抑制作用。这种抑制作用的临床意义尚不清楚，但由于存在吸收增加的风险，在 OATP1B1 、MATE1 、MATE2-K 敏感底物与本品合并用药时应谨慎。

其他药物对本品的影响

基于体外数据，CYP3A 是代谢本品的主要酶（CYP3A4 为主要，CYP3A5 为次要）。

CYP3A 诱导剂

健康受试者中本品（0.2g）与强效 CYP3A 诱导剂利福平（600mg）联用，可使本品的 Cmax 、AUClast 、AUCinf 较单用分别降低42% 、87% 、86% 。基于 PBPK 模型预测，合并使用中效 CYP3A 诱导剂依非韦伦可使本品的 Cmax 、AUCinf 较单用分别降低 45%和 73%；合并使用弱效 CYP3A 诱导剂地塞米松可使本品的 Cmax 、AUCinf 较单用分别降低 15%和 37% 。临床实践中，应避免本品与 CYP3A 诱导剂（包括但不限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布汀、利福平和圣约翰草[贯叶连翘]、阿帕他胺、利托那韦、依非韦伦、地塞米松）合并用药（参见【用法用量】 ）。

CYP3A 抑制剂

健康受试者中本品（0.2g）与强效 CYP3A 抑制剂伊曲康唑（200mg）联用，可使本品的 Cmax 、AUClast 、AUCinf 较单用分别增加76%、228%、228%。基于 PBPK 模型预测，合并使用中效 CYP3A 抑制剂维拉帕米可使本品的 Cmax、AUCinf 较单用分别增加 27%

和 182%；合并使用弱效 CYP3A 抑制剂西米替丁可使本品的 Cmax 、AUCinf 较单用分别增加 6%和 14% 。临床实践中，应避免强效和中效 CYP3A 抑制剂（包括但不限于利托那韦、沙奎那韦、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、葡萄柚或塞维利亚柑橘）与本品合并用药。P-gp 抑制剂体外数据表明，本品是 P-gp 的底物，与强效或中效 P-gp 抑制剂合并用药时，存在本品暴露量增加的风险，因此本品与强效或中效 P-gp 抑制剂（例如维拉帕米、硝苯地平、非洛地平、氟伏沙明、帕罗西汀）合并用药时应谨慎。

升高胃液pH 值的药物

本品在生理 pH 范围内的溶解度具有 pH 依赖性。临床研究显示，在健康受试者中本品（0.4g）与奥美拉唑（质子泵抑制剂，PPI）联用，可使本品的 Cmax 、AUClast 、AUCinf 较单用分别降低 65% 、41% 、40% 。应避免本品与升高胃液 pH 值的药物合并用药。如无法避免，应选择短效抗酸药物，而非质子泵抑制剂或 H2 受体拮抗剂，且本品与短效抗酸药物的给药时间需间隔 2 小时以上。

【药物过量】

本品临床试验尚无用药过量经验，应避免用药过量。如发生用药过量，应密切监测并给予支持性治疗。尚无已知的本品解毒剂。

【临床药理】

作用机制

本品属于酪氨酸激酶抑制剂，对原癌基因酪氨酸受体激酶 ROS1 以及神经营养酪氨酸受体激酶 NTRK1 、NTRK2 、NTRK3 有明显的抑制作用，从而抑制因下游信号通路过度激活而导致的不受控制的细胞增殖，最终发挥抗肿瘤作用。本品能够穿过血脑屏障，具有中枢神经系统靶向抑制活性。

药效学

尚无本品药效生物标志物的研究。

心脏电生理

本品在临床拟定的 0.6g 每日一次给药方案下，有引起 QT 间期延长的可能。基于临床研究结果建立的 C-QTc 模型分析显示，本品在推荐剂量下，预测 QT 间期（QTcF）相对于基线的变化均值为 14.5ms（单侧 95%CI 的上限为 16.6ms）；个体值校正的 QT间期（QTcI）相对于基线的变化均值为 13.7ms（单侧 95%CI 的上限为 15.8ms）。

药代动力学

在 ROS1 阳性实体瘤患者、ROS1 阳性 NSCLC 患者和健康受试者中，本品在 50-1200mg 剂量范围内，血浆暴露量[血药浓度-时间曲线下面积（AUC）和峰浓度（Cmax）]基本随剂量等比例增加。本品 0.6g 每日一次连续给药后约 2 周达到稳态，稳态下基于 AUC 的蓄积指数约为 3.35。

吸收

ROS1 阳性实体瘤患者或 ROS1 阳性 NSCLC 患者空腹口服本品 0.6g 后，血浆药物浓度中位达峰时间（Tmax）约为 2-6 小时。

在健康受试者中，与空腹给药相比，高脂餐后给药使本品的 Cmax 、AUClast 、AUCinf 分别增加了 47.3% 、53.8% 、49.2% ，表明与食物同服会使他雷替尼的体内暴露量增加。

分布

本品的血浆蛋白结合率与浓度相关，在 100-10000ng/mL 范围内，本品的血浆蛋白结合率为 96.5%-92.6%。

群体药代动力学分析显示，患者单次口服本品后，分布容积（Vz/F）约为 6560L ，提示本品在人体内组织分布广泛。

代谢

CYP3A 是他雷替尼的主要代谢酶（CYP3A4 占主要，CYP3A5 为次要） ，CYP2C8 是本品的次要代谢酶。循环系统中的主要代谢产物为两种硫酸盐结合物（N-脱烷基化、O-脱烷基化他雷替尼硫酸盐结合物，N-脱烷基化、O-脱烷基化他雷替尼 N-乙酰化硫酸盐结合物） ，均为二相代谢产物。

清除

基于群体药代动力学分析，患者单次口服他雷替尼后，表观清除率（CL/F）约为 47.8L/h ，本品的清除半衰期约为 93.9 小时。

健康受试者单次口服[14C]标记的他雷替尼后，75. 1%的放射性经粪便排泄（原形占比 15.3%），11. 1%的放射性经尿液排泄（原形占比 2.88%） ，肝脏清除为本品的主要清除途径。

特殊人群中的药代动力学

在患者中，未观察到他雷替尼的药代动力学在年龄、性别或体重方面存在临床显著性差异。

肝功能不全

肝脏为他雷替尼的主要代谢途径。群体药代动力学数据表明，他雷替尼在轻度肝功能不全患者（总胆红素≤ULN 且 AST>ULN，或者总胆红素>1 至 1.5 ×ULN）与肝功能正常患者（总胆红素≤ULN 且 AST≤ULN） 中的药代动力学无临床显著性差异。中度及重度肝功能不全对本品药代动力学的影响尚不明确。

肾功能不全

肾脏为他雷替尼的次要代谢途径，经尿液排泄的他雷替尼原形及其代谢产物占比约为 11. 1% 。基于群体药代动力学数据，本品在轻度和中度肾功能不全患者（轻度肾功能不全为 60mL/min≤肌酐清除率<90mL/min ，中度肾功能不全为 30mL/min≤肌酐清除率<60mL/min）与肾功能正常患者（肌酐清除率≥90mL/min） 中的药代动力学无临床显著性差异。重度肾功能不全对本品药代动力学的影响尚不明确。

遗传药理学

尚无本品的遗传药理学相关数据。

【临床试验】

中国关键临床试验（AB-106-C203）

AB-106-C203 研究是一项在中国进行的评估本品治疗 ROS1 融合阳性的 NSCLC 患者的安全性和有效性的 II 期临床研究。研究纳入 173 例成人患者，分别为 106 例未经 ROS1-TKI 治疗和 67 例既往接受过 ROS1-TKI（克唑替尼）治疗后疾病进展的 ROS1 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。患者接受他雷替尼 0.6g 每日一次给药，每 3 周为一疗程。主要有效性终点是独立影像评估委员会（IRC）根据 RECIST1.1 评估的客观缓解率（ORR） 。次要终点包括：IRC 评估的缓解持续时间（DOR） 、至肿瘤缓解时间（TTR）、无疾病进展生存期（PFS）；IRC 评估的颅内客观缓解率（IC-ORR）、颅内缓解持续时间（IC-DOR）；总生存期（OS）。

经 ROS1-TKI 治疗失败的 ROS1 阳性局部晚期或转移性 NSCLC

有效性可评价人群共包含 65 例经组织学确认为 ROS1 阳性、接受本品治疗的 NSCLC 患者，这些患者既往接受过 ROS1 抑制剂治疗，基线时经研究者评估存在可测量的病灶。在入组研究前，患者均有提供由有资质实验室检测的 ROS1 融合基因阳性的病理性诊断书面报告。

有效性可评价人群的基线人口统计学和疾病特征为：40.0%男性，中位年龄 51 岁（范围：31-77 岁），59.6%从不吸烟。基线东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 、1 的患者分别占 29.2% 、70.8% 。93.8%为腺癌，4.6%为鳞状细胞癌。96.9%有转移病灶，其中 44.6%有脑转移。3. 1%的患者肿瘤为局部晚期。所有患者既往都接受过克唑替尼治疗，33.8%既往因晚期疾病接受过全身化疗，1.5%既往因晚期疾病接受过免疫治疗。中位随访时间为 16.1 个月。

经 ROS1-TKI 治疗失败队列患者的有效性结果总结参见表 5。

表 5.  经 ROS1-TKI 治疗失败队列患者由 IRC 评估的总体有效性

采用 Clopper-Pearson 法计算置信区间（CI）。

#基于 Kaplan-Meier 曲线估计中位值及百分数。

12 例患者具有 ROS1G2032R 耐药突变，有 8 例达到肿瘤缓解（8 例 PR）；22 例既往接受过全身化疗患者的 ORR 为 45.5%（95%CI：

24.4 ，67.8）。

颅内缓解

在 65 例经 ROS1-TKI 治疗失败 ROS1 阳性 NSCLC 患者中，28 例患者经 IRC 评估基线时存在 CNS 转移，其中 15 例 CNS 病灶可测量。这 15 例患者中，有 11 例达到颅内（IC）肿瘤缓解（11 例 PR） ，IC-ORR 为 73.3%（95%CI：44.9 ，92.2）。

未经 ROS1-TKI 治疗的 ROS1 阳性局部晚期或转移性 NSCLC

有效性可评价人群共包含 106 例经组织学确认为 ROS1 阳性、接受本品治疗的晚期 NSCLC 患者，这些患者既往均未接受过 ROS1抑制剂治疗，基线时经研究者评估存在可测量的病灶。在入组研究前，患者均有提供由有资质实验室检测的 ROS1 融合基因阳性的病理性诊断书面报告。

有效性可评价人群的基线人口统计学和疾病特征为：44.3%男性，中位年龄 56 岁（范围：36-78 岁） ，73.6%从不吸烟。基线 ECOG 体能状态评分为 0、1 的患者分别占 18.9% 、81. 1% 。96.2%为腺癌，2.8%为腺鳞癌。91.5%有转移病灶，其中 15. 1%有脑转移。8.5%的患者肿瘤为局部晚期。20.8%既往因晚期疾病接受过全身化疗。中位随访时间为 23.5 个月。

未经 ROS1-TKI 治疗队列患者的有效性结果总结参见表 6。

表 6.未经 ROS1-TKI 治疗队列患者由 IRC 评估的总体有效性

采用 Clopper-Pearson 法计算置信区间（CI）。

#基于 Kaplan-Meier 曲线估计中位值及百分数。

22 例（20.8%）既往因晚期疾病接受过全身化疗患者的 ORR 、DCR 和中位 DOR 分别为 86.4%（95%CI：65.1 ，97.1 ）、90.9% （20/22）和未达到（95%CI：27.7 ，-）。

颅内缓解

在 106 例未经 ROS1-TKI 治疗的 ROS1 阳性 NSCLC 患者中，18 例患者经 IRC 评估基线时存在 CNS 转移，其中 8 例 CNS 病灶可测量。这 8 例患者中，有 7 例达到颅内（IC）肿瘤缓解（7 例 PR） ，IC-ORR 为 87.5%（95%CI：47.4 ，99.7）。

本适应症基于单臂临床试验结果获得附条件批准。本适应症的完全批准将取决于后续开展的确证性试验的临床获益。

【药理毒理】

药理作用

他雷替尼为原癌基因（ROS1）和神经营养性酪氨酸受体激酶融合基因（NTRK1/2/3） 的酪氨酸激酶抑制剂，IC50 值为

0.207-2.276nM 。细胞水平研究显示，他雷替尼对携带 ROS1 和 NTRK 融合基因的多种细胞以及突变型细胞（包括克唑替尼耐药的 L1951R 、L2026M 、G2032R 和 D2033N 突变型）的增殖具有抑制作用。裸鼠皮下移植瘤模型中，他雷替尼可抑制表达 ROS1和 NTRK 融合基因的肿瘤生长，在 ROS1 阳性的颅内移植瘤模型中，他雷替尼可延长荷瘤小鼠的生存期。

毒理研究

遗传毒性

他雷替尼一项 Ames 试验结果为阳性，另外重复的三项 Ames 试验结果均为阴性。他雷替尼 CHL 细胞染色体畸变试验结果为阳性。大鼠体内骨髓微核试验和大鼠肝脏微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予他雷替尼 4、25 、60mg/kg/天（雄性）和 4、25 、100mg/kg/天（雌性） [以AUC 计，高剂量分别约为人最大推荐剂量（MRHD）600mg/天的 0.7 倍和 1 倍] ，雄性大鼠 60mg/kg/天剂量下可见体重下降，雌性大鼠 100mg/kg/天剂量下未见对生育力和早期胚胎发育的不良影响。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至第 17 天（器官发生期）经口给予他雷替尼 7.35 、22.1 、73.5mg/kg/天， 73.5mg/kg/天（以AUC 计，约为 MRHD 的 0.9 倍）剂量下可见胎仔盆腔骨化异常，对母体的未见不良反应剂量（NOAEL）为

73.5mg/kg/天，胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 22. 1mg/kg/天。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，兔于妊娠第 6 天至第 19 天（器官发生期）经口给予他雷替尼 15 、30 、90mg/kg/天，≥15mg/kg/天（以AUC 计，约为 MRHD 的 0.03 倍）剂量下可见妊娠动物流产以及流产后濒死，未见对胚胎-胎仔发育的不良影响。

致癌性

他雷替尼尚未进行致癌性研究。

【贮藏】

密封，不超过 30℃保持。

请将本品放在儿童不能接触的地方。

【包装】

口服固体药用高密度聚乙烯瓶及口服固体药用高密度聚乙烯防潮组合盖。

32 粒/瓶，1 瓶/盒。

【有效期】

YBH29892024

【批准文号】

国药准字 H20240044

附条件批准上市

【上市许可持有人】

名称：葆元生物医药科技（杭州）有限公司

注册地址：浙江省杭州市钱塘区下沙街道福城路 501 号银海科创中心 6 幢 401 室-19

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【生产企业】

企业名称：凯莱英生命科学技术（天津）有限公司

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