胆道肿瘤目前的靶向药有哪些?各个基因突变用药方案与注意事项

群管微信号：18768497141
2025全国肿瘤交流群,病种分类.
已有10万+病友进群讨论,广告勿扰!
复制群管微信号

1.FGFR重排或融合 

FGFR是一类典型的受体酪氨酸激酶，其家族包括4种受体（FGFR1、2、3、4），在人体组织内分布差异较大，其中FGFR2重排或融合集中出现于肝内胆管癌中。

治疗药物：佩米替尼，选择性可逆FGFR抑制剂。【FDA获批适应症还有厄达替尼、Infigratinib和Futibatinib】

用药方案：口服，13.5 mg/次，1次/d，连续服用14 d后停药7 d，21 d为1个疗程；持续治疗，直至疾病进展或发生不可耐受的药物毒性反应停药。

药物不良反应：最常见的不良反应（发生率≥20％）是高磷血症，脱发，腹泻，指甲毒性，疲劳，消化不良，恶心，便秘，口腔炎，干眼症，口干，食欲不振，呕吐，关节痛，腹痛，低磷血症，背部疼痛和皮肤干燥。        

用药注意事项：

（1）在治疗前及治疗后1个月、3个月进行眼科检查，后续每3个月进行眼科检查。

（2）高磷血症：监测并预防高磷血症，降低剂量或根据高磷血症的持续时间和严重程度永久终止治疗。

（3）胚胎-胎儿毒性：可引起胎儿伤害，孕妇禁用。

2.IDH基因突变 

IDH基因编码异柠檬酸脱氢酶，突变的IDH将α酮戊二酸转化为2-羟基戊二酸，2-羟基戊二酸的积累导致表观遗传改变、DNA修复受损和细胞代谢异常，促进肿瘤发生。  

治疗药物：艾伏尼布，IDH1突变小分子抑制剂。 

用药方案：口服，500 mg/次，1次/d；持续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性反应停药。        

药物不良反应：最常见的不良反应（≥20%）有乏力，关节痛，中性粒细胞增多，腹泻，水肿，恶心，呼吸困难，黏膜炎，心电图心室收缩时间（QT）延长，皮疹，咳嗽，食欲减退，肌痛，便秘和发热。        

用药注意事项：

（1）监测心电图和电解质，若病人心电图出现QT间期延长，降低服药剂量或暂停给药，待心电图复查正常后恢复用药剂量，否则应永久停药。

（2）对用药期间出现的运动或感觉系统症状和体征进行监测，必要时进行神经专科会诊，对确诊吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome）者需永久停药。

3.BRAF基因突变 

BRAF基因编码RAF蛋白家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过MAPK通路参与信号转导刺激细胞的生长和存活。BRAFV600E突变可导致激酶活化，引发持续的信号通路激活、促进肿瘤发生。胆道恶性肿瘤BRAF基因突变频率总体偏低，现有报道为1%~7% 。   

治疗药物：达拉非尼+曲美替尼，达拉非尼和曲美替尼分别为BRAF和MEK的酪氨酸酶抑制剂。   

用药方案：

（1）达拉非尼，口服，150 mg/次，2 次/d（间隔12 h）。

（2）曲美替尼，口服（饭前至少1 h或饭后至少2 h），2 mg/次，1次/d，服用。持续用药，直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性反应。  

药物不良反应：成人病人最常见的不良反应（≥20%）为发热、乏力、恶心、皮疹、畏寒、头痛、出血、咳嗽、呕吐、便秘、腹泻、肌痛、关节痛和水肿。儿科病人最常见的不良反应（≥20%）为发热、皮疹、呕吐、乏力、皮肤干燥、咳嗽、腹泻、痤疮性皮炎、头痛、腹痛、恶心、出血、便秘、甲沟炎。  

用药时监测及注意事项：

（1）出血。

（2）结肠炎和胃肠道穿孔。

（3）深静脉血栓形成和肺栓塞。

（4）高血糖症，对糖尿病病人应监测血糖水平。

（5）心肌病，治疗前、治疗1个月后、之后每2~3个月，应评估左心室射血分数。

（6）眼部毒性，发生视网膜静脉阻塞者永久停用曲美替尼。

（7）间质性肺病，对新的或进行性的不明原因肺部症状停用曲美替尼，当明确为曲美替尼治疗相关的间质性肺病或肺炎时，永久停用曲美替尼。

（8）严重发热反应。

（9）严重的皮肤毒性，无法耐受的2~4级皮疹在停用曲美替尼3周内没有改善者，应永久停用。

（10）对具有生殖潜力的女性和男性，可能会导致生育能力损害。

（11）胚胎毒性。

4.RET基因融合 

RET基因融合导致不依赖配体的二聚化和RET激酶的持续激活，RAS/MARK、PI3K/AKT、JAK/STAT、PLCγ等下游信号通路激活，造成细胞过度增殖，进而可能导致肿瘤发生。        

治疗药物：普拉替尼，RET抑制剂。        

用药方案：口服（空腹），400 mg/次，1次/d；持续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性反应停药。       

药物不良反应：最常见的不良反应（发生率≥25%）为便秘、高血压、疲乏、骨骼肌肉疼痛和腹泻。最常见的3-4级实验室检查结果异常（发生率≥2%）为淋巴细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、磷酸盐降低、钙降低（校正）、血钠降低、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、血小板减少和碱性磷酸酶升高。       

用药注意事项：

（1）间质性肺病，1~2级者暂时停用，待症状消失后可恢复用药，症状再次发生者永久停用；3~4级者永久停用。

（2）高血压，3级时暂停用药，直至降至2级时恢复用药并减低用药剂量。4级时永久停用。

（3）肝损害，暂停用药直至恢复至用药前基线水平，再次发生3~4级肝损害者停止用药。

（4）出血，轻症暂停用药直至出血恢复，发生严重出血者永久停用。

RET基因融合导致不依赖配体的二聚化和RET激酶的持续激活，RAS/MARK、PI3K/AKT、JAK/STAT、PLCγ等下游信号通路激活，造成细胞过度增殖，进而可能导致肿瘤发生。        

治疗药物：塞普替尼，RET抑制剂。 

用药方案：口服（空腹或随餐）。成人和12岁以上儿童病人根据体重给予对应药物剂量，体重＜50 kg，120 mg/次，2次/d；体重≥50 kg，120 mg/次，2次/d；持续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性反应。  

药物不良反应：最常见的实验室检查指标异常（≥25%），包括天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶升高、血糖升高、中性粒细胞减少、白蛋白降低、血钙降低；其他不良反应包括口干、腹泻、肌酐升高、碱性磷酸酶升高；高血压、疲劳、水肿、血小板减少；总胆固醇升高、皮疹、钠减少、便秘等。   

用药注意事项：

（1）避免联合应用质子泵抑制剂（如奥美拉唑等）、H2受体阻断剂（如法莫替丁等）和抗酸药（如碳酸氢钠和铝碳酸镁等）。如果不可避免时应采取以下措施，服用质子泵抑制剂时，塞普替尼胶囊随餐口服；服用组胺H2受体阻断剂前2 h或10 h后，服用塞普替尼胶囊；服用抗酸药前2 h或2 h后，服用塞普替尼胶囊。

（2）QT间期延长。

（3）肝损害，暂停用药直至恢复至用药前基线水平，再次发生3~4级肝损害者停止用药。

（4）出血，轻症暂停用药直至出血恢复，发生严重出血者永久停用。

5.NTRK基因融合  

NTRK基因编码原肌球蛋白受体激酶，发生罕见NTRK基因与其他基因融合后，将导致受体持续激活和MAPK、PI3K和PKC等下游信号通路激活，进而促进肿瘤发生。胆道恶性肿瘤NTRK基因融合总体频率约为0.25%，在肝内胆管癌中约为3.5%。        

治疗药物：拉罗替尼，NTRK抑制剂。        

用药方案：口服，100 mg/次，2次/d；持续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性反应。

药物不良反应：最常见不良反应（≥20%）有疲劳，恶心，头晕，呕吐，贫血，AST升高，咳嗽，ALT升高，便秘和腹泻。常见严重不良反应（≥2%）有发热，腹泻，败血症，腹痛，脱水，蜂窝织炎和呕吐。54%的病人发生3级和4级不良反应，37%的病人因不良反应暂停或减量，13%的病人永久停药。       

用药注意事项：

（1）神经系统症状，暂停用药直至症状消失时，恢复治疗（减少剂量）。症状反复发生者永久停药。

（2）肝损害，暂停用药直至恢复至用药前基线水平，再次发生3~4级肝损害者停止用药。

（3）胚胎毒性。

NTRK基因编码原肌球蛋白受体激酶，发生罕见NTRK基因与其他基因融合后，将导致受体持续激活和MAPK、PI3K和PKC等下游信号通路激活，进而促进肿瘤发生。胆道恶性肿瘤NTRK基因融合总体频率约为0.25%，在肝内胆管癌中约为3.5%。        

治疗药物：恩曲替尼，NTRK抑制剂。        

用药方案：成人，口服（可与或不与食物同服），600 mg/次，1次/d，持续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性反应；儿童及青少年（12~18岁），根据体表面积（body surface area，BSA）计算用药剂量，BSA＞1.50 m2，口服，600 mg/次，1次/d；BSA为1.11~1.50 m2，口服，500 mg/次，1次/d；BSA为0.91~1.10 m2，口服，400 mg/次，1次/d。直到疾病进展或不可接受的毒性。

药物不良反应：最常见的不良反应（≥20%）为疲乏、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝、呼吸困难、贫血、体重增加、血肌酐升高、疼痛、认知 障碍、呕吐、咳嗽和发热；最常见的严重不良反应（≥2%）为肺部感染（5.2%）、呼吸困难（4.6%）、认知障碍（3.8%）、胸腔积液（3.0%）和骨折（2.4%）；据药物研发机构统计有4.6%的病人因不良反应永久停止治疗。        

用药注意事项：

（1）具有神经系统疾病、QT间期延长、心率减慢或不规律、心脏病发作、心力衰竭或严重的肝脏疾病的病人，应在专科医师指导下应用。

（2）服用本药期间需避免进食柚子或柚子汁。

（3）应尽量避免与酮康唑、伏立康唑等CYP3A抑制剂同时应用。如果病人病情需要联合应用CYP3A抑制剂，需要在专科医师指导下减少恩曲替尼用药剂量。

（4）孕妇及哺乳期妇女应避免服用。

6.HER2基因扩增或过表达 

HER2基因编码产物HER2蛋白属于EGFR家族成员之一。HER2蛋白主要通过与家族中其他成员（包括EGFR、HER3或HER4）形成异二聚体而与各自的配体结合，引起受体二聚化及胞质内酪氨酸激酶区自身磷酸化，激活氨酸激酶活性。研究发现，肝外胆管癌中HER2基因扩增发生率为18%。  

治疗药物：德曲妥珠单抗，靶向HER2抗体偶联药物。曲妥珠单抗，HER2单克隆抗体。帕妥珠单抗，HER2单克隆抗体。Tucatinib，高选择性口服HER2酪氨酸激酶抑制剂。        

用药方案：具体用药由专科医师参考药物使用说明书制定，并在具有肿瘤专科治疗资质的医疗机构内执行。

7.PTEN基因突变  

PTEN是具有双重特性磷酸酶活性的肿瘤抑制基因，在细胞内多条信号传导途径调控中起着重要作用。当PTEN基因突变或缺失时，PI3K/Akt信号通路被过度活化，导致异常细胞增殖和癌症的发展。在胆管癌中PTEN基因突变或缺失使蛋白酶体的活性显著升高，可促进肿瘤细胞的恶性生物学行为；并且PTEN缺失以TFEB磷酸化依赖的方式破坏溶酶体的生物发生，促进外泌体分泌和肿瘤转移。 

治疗药物：硼替佐米，26S蛋白酶体抑制剂。        

用药方案：具体用药由专科医师参考药物使用说明书制定，并在具有肿瘤专科治疗资质的医疗机构内执行。

8.KRAS基因突变  

KRAS是发生频率最高的癌症驱动基因，＞80%的突变发生在第12号密码子。KRASG12C突变倾向于激活的GTP结合形式KRAS，强化细胞增殖和存活能力。

治疗药物：Adagrasib，KRASG12C选择性共价抑制剂。        

用药方案：具体用药由专科医师参考药物使用说明书制定，并在具有肿瘤专科治疗资质的医疗机构内执行。

9.泛靶点酪氨酸激酶抑制剂

治疗药物：瑞戈非尼，口服泛靶点酪氨酸激酶抑制剂。        

用药方案：口服（进食脂肪＜30%的低脂肪膳食后即刻服用），160 mg/次，1次/d。连续服用21 d后停药7 d，28 d为1个疗程；持续治疗，直至疾病进展或发生不可耐受的药物毒性反应停药。   

药物不良反应：最常见的药物不良反应（≥20%）为疼痛、手足皮肤反应、无力/疲乏、腹泻、食欲下降及进食减少、高血压及感染。

用药注意事项：

（1）肝功能Child-Pugh 分级 A级者无须调整用药剂量。肝功能Child-Pugh 分级 B级者可根据丙氨酸转氨酶等其他肝功能标记物改变情况，决策是否调整用药剂量。肝功能Child-Pugh 分级C级者应避免应用。

（2）轻、中或重度肾功能不全者，无须调整剂量。

（3）脱发、皮肤干燥、剥脱性皮炎等皮肤毒性，出现1级毒性反应可维持原治疗剂量，并给予支持性症状缓解措施。出现2级和3级毒性反应，应根据发生次数以及减少剂量、支持性症状缓解措施等处理结果，研判中断用药或永久停止用药。剂量调整梯度为减少40 mg/d，直至最低治疗剂量为80 mg/d。

（4）出血。

（5）蛋白尿。用药期间病人需定期检查尿常规，必要时进行24 h尿蛋白定量检查。

（6）高血压病人用药期间应密切监测高血压水平。

（7）胃肠穿孔。

（8）头痛、震颤等神经系统症状。

（9）口干、味觉异常、胃肠炎等胃肠道不适症状。

（10）胚胎毒性。

治疗药物：索凡替尼，口服泛靶点酪氨酸激酶抑制剂。        

用药方案：口服（饭后1 h），300 mg/次，1次/d。持续治疗，直至疾病进展或发生不可耐受的药物毒性反应停药。        

药物不良反应：最常见的不良反应（≥20%）为高血压、蛋白尿、血胆红素升高、腹泻、血白蛋白降低、血甘油三酯升高、血促甲状腺激素升高、疲乏/乏力、腹痛、外周水肿、血尿酸升高、出血。       

用药注意事项：

（1）轻/中度肝功能不全者（肝功能Child-Pugh 分级 A/B级）无须调整用药剂量，重度肝功能不全者（肝功能Child-Pugh 分级C级）应避免应用。

（2）出血。

（3）高血压病人用药期间应密切监测高血压水平。

（4）蛋白尿。用药期间病人需定期检查尿常规，必要时进行24 h尿蛋白定量检查。

（5）肾功能损伤。中度肾功能不全病人使用索凡替尼推荐将剂量减至150 mg、1次/d，轻度肾功能不全病人使用无须调整剂量，不推荐重度肾功能不全病人使用。

（6）动/静脉血栓。

（7）可逆性后部脑病综合征。

（8）胃肠穿孔。

（9）切口愈合延迟。

（10）胚胎毒性。

本站部分信息来源网络仅供参考，不能作为诊断及医疗的依据。 未做任何商业用途，如有侵权请联系删除！