普拉替尼胶囊说明书,规格用法用量不良反应

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核准日期：2021年03月23日 

修改日期：2022年03月08日 

2022年07月29日 

2022年09月04日 

2022年12月19日 

普拉替尼胶囊说明书

本品为附条件批准上市，请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用 

【药品名称】 

通用名称：普拉替尼胶囊 

商品名称：普吉华⑧(Gavreto) 

英文名称：Pralsetinib Capsules 

汉语拼音：Pulatini Jiaonang 

【成份】 本品主要成分为普拉替尼。 

化学名称：(顺式)-N-(S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基 -4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己甲酰胺。 

化学结构式： 

分子式：C??H??FN?O? 

分子量：533.61 g/mol 

辅料：羟丙甲纤维素、微晶纤维素、碳酸氢钠、无水枸橼酸、硬脂酸镁、预 1/24 胶化淀粉、羟丙甲纤维素空心胶囊。 

【性状】 本品内容物为白色或类白色粉末。 

【适应症】

1.本品用于转染重排(RET)基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺 癌(NSCLC)成人患者的治疗。

2.本品适用于需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌 (MTC)成人和12岁及以上儿童患者的治疗，以及需要系统性治疗且放射性碘 难治(如果放射性碘适用)的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁 及以上儿童患者的治疗。 该适应症是基于一项RET基因突变型MTC和RET融合阳性甲状腺癌的研究 的结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性试验 的临床获益。(参见【临床试验】) 

【规格】 100 mg

【用法用量】 本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。 

患者选择 使用本品治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到RET基因融合 (非小细胞肺癌或甲状腺癌)或突变(甲状腺髓样癌)。 推荐剂量 本品的推荐剂量为400mg,每日一次，空腹状态下口服(服用本品前至少2 小时以及服用本品后至少1小时请勿进食)(参见【药代动力学】)。持续治疗， 直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 如果漏服本品，应在当天尽快补服。在第二天重新恢复本品的常规日剂量服 药计划。 若在服用本品后发生呕吐请勿补服额外剂量，但可按计划继续服用下个剂量。 针对不良反应的剂量调整 针对不良反应推荐的剂量降低和剂量调整参见表1和表2。 2/24 

表1. 针对不良反应推荐的本品剂量降低

每日一次口服给药的患者应永久停用本品。 

表2. 针对不良反应推荐的本品剂量调整 

与P-糖蛋白(P-gp)和强效CYP3A共同抑制剂联合用药导致的剂量调整 

避免本品与已知的P-gp和强效CYP3A共同抑制剂联合用药。若无法避免，根据表3中的建议降低本品的当前剂量。 

表3. 与P-gp和强效CYP3A共同抑制剂联合用药时推荐的剂量调整

在停用P-gp和强效CYP3A共同抑制剂达其3-5个消除半衰期后，按与P-gp和 强效CYP3A共同抑制剂联合治疗之前的剂量重新恢复本品用药(参见【药物相互 作用】和【药理毒理I。 3/24 

与强效CYP3A诱导剂联合用药导致的剂量调整 

避免本品与强效CYP3A诱导剂联合用药。若无法避免，应从本品与强效 CYP3A诱导剂联合用药的第7天开始，将本品的起始剂量增至当前剂量的两倍。 在停用诱导剂至少14天后，按与强效CYP3A诱导剂联合治疗之前的剂量重新恢 复本品用药(参见【药物相互作用】和【药理毒理】。 

肝功能不全患者用药 

尚未在中度肝损伤(总胆红素>正常值上限[ULN]的1.5-3.0倍，且AST值 不限)或重度肝损伤(总胆红素>ULN的3.0倍，且AST值不限)患者中对本 品进行研究。轻度肝损害患者(总胆红素≤ULN且AST>ULN或总胆红素>ULN 的1-1.5倍，且AST值不限),不建议调整剂量。尚未确定本品在重度肝损害患 者中的安全性和有效性，不建议使用。

【不良反应】 

临床试验经验 由于临床试验是在各种不同条件下开展的，因此不同药物在临床试验中观察 到的不良反应发生率无直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发 生率。 安全性特征总结 本品的安全性人群来自于ARROW研究中438例RET变异的实体瘤患者， 主要为RET融合阳性NSCLC(n=220)和RET变异的甲状腺癌(n=138)患者， 这些患者以400 mg每日一次剂量口服本品进行单药治疗。在438例服用本品的 患者中，47??患者暴露持续时间为6个月或以上，23??患者暴露持续时间在 1年以上。 最常见的不良反应(发生率≥25???便秘、高血压、疲乏、骨骼肌肉疼痛和 腹泻。最常见的3-4级实验室检查结果异常(发生率≥2???淋巴细胞降低、中 性粒细胞降低、血红蛋白降低、磷酸盐降低、钙降低(校正)、血钠降低、AST升 高、ALT升高、血小板减少和碱性磷酸酶升高。 14.2??患者因不良反应永久停药，≥1??患者发生的导致永久停药的不良 反应为非感染性肺炎(1.4???感染性肺炎(1.4???61.0??患者因不良反应中 断给药。≥2??患者发生的需要中断给药的不良反应包括中性粒细胞减少症、非 感染性肺炎、贫血、高血压、感染性肺炎、中性粒细胞计数降低、腹泻、AST升 4/24 高、血肌酸磷酸激酶升高、发热、疲乏、ALT升高、乏力、血小板减少症、呕吐、 白细胞计数降低、尿路感染和呼吸困难。36.1??患者因不良反应降低剂量，≥2% 的患者发生的需要降低剂量的不良反应包括中性粒细胞减少症、贫血、非感染性 肺炎、中性粒细胞计数降低、高血压和血肌酸磷酸激酶升高。 RET融合阳性非小细胞肺癌 在ARROW研究的220例转移性RET融合阳性非小细胞肺癌患者中评估了 以400 mg每日一次剂量口服本品进行单药治疗的安全性[参见临床研究]。在220 例服用本品的患者中，42??患者暴露持续时间为6个月或以上，19??患者暴 露持续时间在1年以上。 患者的中位年龄为60岁(范围：26-87岁),52??患者为女性，50??患者 为白人，41??患者为亚裔，4??患者为西班牙裔/拉丁裔。 接受本品治疗的患者中，45??患者发生严重不良反应。最常见的严重不良 反应(≥2??患者发生)为感染性肺炎、非感染性肺炎、脓毒症、尿路感染和发 热。5??患者发生致命性不良反应；>1例患者发生的致命性不良反应包括感染 性肺炎(n=3)和脓毒症(n=2)。 接受本品治疗的患者中，15??患者因不良反应而永久停用本品。>1例患 者发生的导致永久停用本品的不良反应包括非感染性肺炎(1.8???感染性肺炎 (1.8???脓毒症(1??? 接受本品治疗的患者中，60??患者因不良反应中断给药。≥2??患者发生 的需要中断给药的不良反应包括中性粒细胞减少症、非感染性肺炎、贫血、高血 压、感染性肺炎、发热、AST升高、血肌酸磷酸激酶升高、疲乏、白细胞减少症、 血小板减少症、呕吐、ALT升高、脓毒症和呼吸困难。 接受本品治疗的患者中，36??患者因不良反应降低剂量。≥2??患者发 生的需要降低剂量的不良反应包括中性粒细胞减少症、贫血、非感染性肺炎、 中性粒细胞计数降低、疲乏、高血压、感染性肺炎和白细胞减少症。 

表4总结了ARROW研究中RET融合阳性NSCLC患者发生的不良反应。 

 表5总结了ARROW研究中RET融合阳性NSCLC患者发生的实验室检查 结果异常。

RET变异的甲状腺癌 

在ARROW研究的138例RET变异的甲状腺癌患者中评估了以400 mg每 日一次剂量口服本品进行单药治疗的安全性[参见临床研究]。在138例服用本品 的患者中，68??患者暴露持续时间为6个月或以上，40??患者暴露持续时间 在1年以上。 患者的中位年龄为59岁(范围：18-83岁);36??患者为女性，74??患者 为白人，17??患者为亚裔，6??患者为西班牙裔/拉丁裔。 接受本品治疗的患者中，39??患者发生严重不良反应。最常见的严重不良 反应(≥2??患者发生)为感染性肺炎、非感染性肺炎、尿路感染、发热、疲乏、 腹泻、头晕、贫血、低钠血症和腹水。

2.2??患者发生致命性不良反应；>1例 患者发生的致命性不良反应包括感染性肺炎(n=2)。 接受本品治疗的患者中，9??患者因不良反应而永久停用本品。>1例患者 发生的导致永久停用本品的不良反应包括疲乏、感染性肺炎和贫血。 接受本品治疗的患者中，67??患者因不良反应中断给药。≥2??患者发生 的需要中断给药的不良反应包括中性粒细胞减少症、高血压、腹泻、疲乏、非感 染性肺炎、贫血、血肌酸磷酸激酶升高、感染性肺炎、尿路感染、骨骼肌肉疼痛、 呕吐、发热、AST升高、呼吸困难、低钙血症、咳嗽、血小板减少症、腹痛、血 肌酐升高、头晕、头痛、淋巴细胞计数降低、口腔黏膜炎和晕厥。 接受本品治疗的患者中，44??患者因不良反应降低剂量。≥2??患者发生 的需要降低剂量的不良反应包括中性粒细胞减少症、贫血、高血压、血肌酸磷酸 激酶升高、淋巴细胞计数降低、非感染性肺炎、疲乏和血小板减少症。

表6总结了ARROW研究中RET变异的甲状腺癌患者发生的不良反应。

接受本品治疗的患者发生的具有临床相关性的实验室检查结果异常包括磷 酸盐升高(40???

接受本品治疗的患者发生的具有临床相关性的实验室检查结果异常包括磷酸盐升高(40%)。

特定不良反应描述

间质性肺疾病/非感染性肺炎

438例以400mg每日一次剂量口服本品进行单药治疗的RET变异的实体瘤患者中，45例(10.3%)患者发生了非感染性肺炎事件(非感染性肺炎43例，间质性肺疾病2例)。其中，2.7%的患者发生3-4级事件，1例(<1%)患者发生致命事件。总体上，因非感染性肺炎永久停药、中断给药、降低剂量的患者占比分别为1.6%、8.0%和3.9%。

高血压

438例以400mg每日一次剂量口服本品进行单药治疗的RET变异的实体瘤患者中，29.5%的患者发生高血压。其中，14.4%的患者发生3级高血压，无4级及以上高血压事件。总体上，仅1例(<1%)患者因高血压永久停药，6.6%的患者因高血压中断给药，3.2%的患者因高血压降低剂量。肝脏毒性

438例以400mg每日一次剂量口服本品进行单药治疗的RET变异的实体瘤患者中，48.6%发生肝脏毒性事件，主要包括AST升高(41.3%)、ALT升高(28.5%),血胆红素升高(8.9%)、转氨酶升高(3.2%)、高胆红索血症(2.3%)。其中，6.4%的患者发生≥3级肝脏毒性事件(3级4.6%，4级1.8%，无5级事件)。总体上，仅1例(<1%)患者因转氨酶升高和血胆红素升高永久停药，5.0%的患者因肝脏毒性中断给药，1.4%的患者因肝脏毒性降低剂量。

出血事件

438例以400mg每日一次剂量口服本品进行单药治疗的RET变异的实体瘤患者中，16.0%的患者发生出血事件，主要为鼻衄(5.5%)、血尿症(2.3%)、撞伤(2.1%)、血肿和咯血(各1.1%)。其中，2.5%的患者发生≥3级出血事件，1例患者发生致命性颅内出血事件。总体上，仅1例(<1%)患者因颅内出血永久停药，2.5%的患者因出血事件中断给药，1例(<1%)患者因血尿症降低剂量。肿瘤溶解综合征

438例以400mg每日一次剂量口服本品进行单药治疗的RET变异的实体瘤患

者中，1例甲状腺髓样癌患者发生1级肿瘤溶解综合症(TLS)事件。无患者因TLS永久停药、中断给药或降低剂量。

[禁忌】无。

[注意事项】

间质性肺疾病/非感染性肺炎

服用本品的患者可能发生重度、危及生命和致命性间质性肺疾病(ILD)/非感染性肺炎。

如果患者出现呼吸困难、咳嗽和发热等提示 ILD/非感染性肺炎等呼吸系统症状，立即停用本品并就医。进行影像学、感染病因学评价等检查。经判定明确为≥3级ILD患者应永久停药:为1-2级ILD时，应停用本品直至ILD完全恢复，并减量重新开始治疗，服药后再次发生任何级别的ILD应永久停药。(参见[用法用量D)

高血压

对于治疗期间出现的高血压，最常见的治疗方法是使用降压药。未受控制的高血压患者不可服用本品。所有患者应在服药基线测量血压，服用本品后常规每1~2周监测血压，遵医嘱酌情开始或调整降压治疗。如果服用降压药治疗后高血压仍为3级，必须暂停服用本品。当高血压降至2级时，以降低的剂量重新恢复用药(参见[用法用量)。

肝脏毒性

在开始服用本品前应常规检查肝功能明确基线AST和ALT，在服用本品的最初3个月内，每2周监测一次，此后每月监测一次，或在有临床指征时进行监测。如果AST/ALT升高≥3级，暂停服用本品，每周监测一次AST和ALT，直至不良反应恢复至1级或基线水平，以降低的剂量重新恢复用药。如果再次发生>3级肝脏毒性，永久停用本品(参见[用法用量)。

出血事件

服用本品的患者可能发生严重(包括致命性)出血事件。

如果患者发生重度或危及生命的出血事件，须永久停用本品并立即就医。肿瘤溶解综合征

如果患者肿瘤病灶体积大、肿瘤生长迅速、肾功能不全或脱水，则存在更高

的TLS风险。

患者用药前，医生应评估患者是否存在更高的TLS风险，对高风险患者应评估接受本品治疗的获益风险。如给予治疗，可考虑适当的预防措施(包括充分补水)，并监测患者的症状体征和肾功能，在有临床指征时积极地干预治疗。伤口愈合不良风险

接受抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号通路药物治疗的患者，可能会发生伤口愈合不良。因此，本品对伤口愈合有潜在不良影响。

在择期手术前至少7天，暂停服用本品。在手术后至少2周内请勿服用本品，直至伤口完全愈合。尚未确立伤口愈合并发症恢复后重新恢复服用本品的安全性。

胚胎-胎儿毒性

基于动物研究结果及本品的作用机制，妊娠女性服用本品可能会对胎儿造成伤害。动物数据表明，母体暴露量低于人体400mg每日一次临床剂量给药的暴露量时，可导致畸形和胚胎致死(参见[孕妇及喃乳期妇女用药)。妊娠试验

开始服用本品前，须确认具有生育能力女性的妊娠状态(参见[孕妇及骝乳期妇女用药1)。

女性

应告知妊娠女性本品对于胎儿的潜在风险。建议具有生育能力的女性在服用本品期间以及末次服用本品后2周内采取有效的非激素类避孕措施。本品可能使激素类避孕药失效。男性

建议有具有生育能力女性伴侣的男性患者在服用本品期间及末次服用本品后1周内采取有效避孕措施。生育能力

雄性和雌性大鼠生殖系统的组织病理学发现以及一项专门的生育能力研究(两种性别大鼠接受给药并交配)表明，本品可能损害生育能力(参见[药理毒理刀)。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期用药

基于动物研究结果及本品的作用机制，妊娠女性服用本品可能对胎儿造成伤害(参见[药理毒理)。尚无妊娠女性服用本品的相关数据提示存在药物相关风险。妊娠大鼠在器官形成期经口给予普拉替尼，母体暴露水平低于人体400mg每日一次临床剂量给药的暴露量时，可导致畸形和胚胎致死。妊娠期女性禁用。哺乳期用药

尚无普拉替尼或其代谢产物是否通过乳汁分泌，或对母乳喂养婴儿或乳汁量产生影响的数据。由于本品可能导致母乳喂养婴儿发生严重不良反应，因此建议哺乳期女性在服用本品期间及末次服用本品后3周内不要母乳喂养。

【儿童用药】

已在RET突变型MTC和RET融合甲状腺癌儿童患者(12岁及以上)中确定本品的安全性和有效性。在成人患者中开展的一项关于本品的充分、严格的对照研究以及额外的群体药代动力学数据，支持本品在12岁及以上儿童患者中的使用。群体药代动力学数据显示，年龄和体重对普拉替尼的药代动力学不存在具有临床意义的影响，预计普拉替尼在成人和12岁及以上儿童患者中的暴露量相似，且因为RET突变型MTC和RET融合甲状腺癌病程在成人和儿童患者中足够相似，故可将成人数据外推至儿童患者[参见不良反应(临床试验经验)，药代动力学和临床研究(RET突变型甲状腺髓样癌)]。

尚未确定本品在RET融合阳性NSCLC儿童患者或12岁以下 RET突变型MTC或RET融合甲状腺癌儿童患者中的安全性和有效性。

动物毒性数据

在一项对非人灵长类动物进行的4周重复给药毒理学研究中，在与400mg临床剂量给药时的人体暴露量(AUC)相似的剂量下，观察到股骨骺板发育不良。在4周和13周大鼠研究中，在与400mg临床剂量给药时的人体暴露量(AUC)相似的剂量下，观察到股骨和胸骨骺板厚度增加以及牙齿(切牙)异常(骨折、牙本质基质改变、造釉细胞/成牙质细胞变性、坏死)。在13周毒理学研究中未评估恢复情况，但在28天大鼠研究中，无证据显示股骨骺板厚度增加和切牙变性完全恢复。

监测生长板开放的青少年患者的生长板。根据生长板异常的严重程度和个体风险-获益评估，考虑中断或停止治疗。

[老年用药]

在ARROW研究438例以400mg每日一次推荐剂量服用本品的患者中，30%的患者年龄≥65岁。与年轻患者相比，老年患者的药代动力学(PK)、安全性或有效性未观察到差异。

[药物相互作用】

强效CYP3A抑制剂

避免与强效CYP3A抑制剂联合用药。本品与强效CYP3A抑制剂联合用药导致普拉替尼暴露量增大，这可能增加本品不良反应的发生率和严重程度。避免本品与P-gp和强效CYP3A共同抑制剂联合用药。若无法避免与P-gp和强效CYP3A共同抑制剂联合用药，则降低本品的剂量(参见[用法用量】和[药代动力学】)。

强效CYP3A诱导剂

本品与强效CYP3A诱导剂联合用药导致普拉替尼暴露量下降，这可能降低本品的有效性。避免本品与强效CYP3A诱导剂联合用药。若无法避免与强效CYP3A诱导剂联合用药，则增加本品的剂量(参见[用法用量】和[药代动力学)。【药物过量】

尚未开展相关研究。

[临床药理]

作用机制

普拉替尼是野生型RET和致癌性RET融合(CCDC6-RET)和突变(RETV804L、RETV804M和RETM918T)的激酶抑制剂，半数抑制浓度(IC50s)<0.5nM。在纯化酶试验中，普拉替尼较高浓度下可抑制DDR1、TRKC、FLT3、JAK1-2,TRKA、VEGFR2,PDGFRb 和 FGFR1,而临床上 Cmax 可达到该浓度。在细胞试验中，普拉替尼抑制RET的浓度分别比抑制VEGFR2、FGFR2和JAK2的浓度低14、40和12倍。

某些RET融合蛋白和激活点突变通过过度激活下游信号传导通路来增强致癌能力，从而导致不可控的细胞增殖。普拉替尼在培养的细胞和动物肿瘤移植模型中显示出抗肿瘤活性，这些模型涵盖了携带致癌性 RET融合或突变(包括

KIF5B-RET, CCDC6-RET、 RET M918T, RETC634W、 RET V804E、 RET V804L和RETV804M)的多种肿瘤类型。此外，普拉替尼延长了颅内接种表达KIF5B-RET或CCDC6-RET的肿瘤模型的小鼠的生存期。

药效学

普拉替尼的量效关系和时效关系尚无充分论据。心脏电生理学

在34例以推荐剂量接受本品治疗的RET变异的实体瘤患者中对普拉替尼延长QT间期的可能性进行了评估。在本研究中未发现平均QTe出现大幅增加(>20ms).

药代动力学

本品在空腹状态下以400mg每日一次剂量给药，普拉替尼的最大血药浓度(Cmm)和浓度-时间曲线下面积(AUCo2mm)的稳态几何均值[变异系数%(CV%)]分别为 2470 (55.1%) ng/mL和 36700 (66.3%) h*ng/mL.在 60 mg 至 600 mg 每日一次剂量范围内(推荐剂量的0.15至1.5倍)，普拉替尼Cmnx和AUC的增加与剂量不成比例。普拉替尼血浆浓度在3-5天内达到稳态。在每日一次重复口服给药后，平均蓄积比约为2倍。

吸收

在以60mg至600mg剂量进行普拉替尼单次给药后，中位达峰时间(Tm)范围为2.0至4.0小时。

食物影响

本品200mg单剂量随高脂肪餐(大约800至1000卡路里，其中50%-60%的卡路里来自脂肪)服用后，与空腹服药相比，普拉替尼的平均(90%CI)Cmmx增加l 104% (65%, 153%),平均 (90% CI) AUCo-NF 增加 122% (96%, 152%),中位Tmm从4小时延迟至8.5小时。分布

普拉替尼的平均(CV%)表观分布容积(Vd/F)为303L(68%)。普拉替尼的蛋白结合率为97.1%，且与浓度无关。全血-血浆比为0.6至0.7。消除

在单次给药后，普拉替尼的平均(+标准差)血浆消除半衰期(Ty)为15.7小时(9.8)，多次给药后为20小时(11.7)。普拉替尼的稳态平均(CV%)表观

口服清除率(CL/F)为10.9L/h(66%)。

代谢

在体外研究中，普拉替尼主要通过CYP3A4代谢，少量通过CYP2D6和CYP1A2代谢。健康受试者单次口服310mg放射性标记的普拉替尼后，检测到的普拉替尼氧化代谢物和葡糖醛酸化代谢物百分比为5%或更低。挂泄

从粪便中回收了[1C]普拉替尼总给予放射性剂量的73%(66%为原型)，从尿液中回收6%(4.8%为原型)。

特殊人群

未观察到普拉替尼的药代动力学在年龄(19-87岁)、性别、人种(370例白人、22例黑人或61例亚洲人)和体重(32.1-128kg)方面存在有临床意义的差异。轻度和中度肾损害(CLcr30-89mL/min)对普拉替尼暴露量无影响。尚未在重度肾损害患者(CLcer≤15mL/min)中对普拉替尼进行研究。肝损伤患者

轻度肝损害(总胆红素≤1.0xULN且AST>ULN或总胆红素>1.0至I.5倍xULN，AST值无限制)对普拉替尼的药代动力学无影响。尚未在中度(总胆红素>1.5-3.0xULN且AST值无限制)或重度(总胆红素>3,0xULN且AST值无艰制)肝损伤患者中对普拉替尼进行研究。

药物相互作用研究

临床研究和基于模型的方法

P-gp和强效CYP3A共同抑制剂:伊曲康唑(200mg每日一次)与单剂量本品(200mg)联合用药导致普拉替尼Cnx增加84%，AUCa.tNF增加251%。

强效CYP34诱导剂:利福平(600mg每日一次)与单剂量本品(400mg)联合用药导致普拉替尼Cnx下降30%，AUCoNF下降68%。

弱效CYP3A诱导剂:当本品与弱效CYP3A诱导剂联合用药时，未发现普拉替尼的药代动力学有临床意义的变化。

酸中和剂:当本品与胃酸中和剂联合用药时，未观察到普拉替尼的药代动力学有临床意义的变化。

体外研究

细胞色素P450(CYP)酶:普拉替尼是CYP3A4/5的时间依赖性抑制剂:在

临床相关浓度水平下，普拉替尼是CYP2C8、CYP2C9和CYP3A4/5的抑制剂,但不是CYPIA2、CYP2B6、CYP2C19或CYP2D6的抑制剂。

在临床相关浓度水平下，普拉替尼是CYP2C8、CYP2C9和CYP3A4/5的诱导剂，但不是CYP1A2,CYP2B6或CYP2C19的诱导剂。

转运体系统:普拉替尼是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，但不是胆盐外排泵(BSEP)、有机阳离子转运体(OCT)1、OCT2、有机阴离子转运多肽(OATP)IB1、OATPIB3、多药及毒性化合物外排蛋白(MATE)1、MATE2-K、有机阴离子转运体(OAT)1或OAT3的底物。

在临床相关浓度水平下，普拉替尼是P-gp、BCRP、OATPIB1、OATPIB3.OAT1、MATE1,MATE2-K 和 BSEP 的抑制剂,但不是 OCT1、0CT2 和 OATIA3的抑制剂，

遗传药理学

尚未开展相关研究。

[临床试验】

RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌

在一项多中心、非随机、开放标签、多队列全球临床研究ARROW中(NCTO3037385)评估了本品治疗 RET 融合阳性的转移性NSCLC-患者的有效性。该研究在不同的队列中入组了接受铂类药物化疗后发生疾病进展的RET 融合阳性的转移性NSCLC患者，以及未经系统治疗的RET融合阳性转移性NSCLC患者。当地实验室通过下一代测序法(NGS)、荧光原位杂交(FISH)及其他检测方法进行RET基因融合检测。研究中入组了存在无症状中枢神经系统(CNS)转移的患者，包括在入组前2周内使用稳定或降低剂量类固醇治疗的患者。患者口服本品400mg，每日一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

主要疗效评价指标为根据RECISTvI.1标准通过盲态独立中心审评(BICR)评价的总体缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。中国患者中的有效性分析结果与全球患者中有效性结果一致。

既往接受过铂类药物化疗的RET融合阳性的转移性NSCLC患者在87例入组ARROW研究既往接受过铂类药物化疗队列中具有可测量病灶的RET融合阳性NSCLC患者中评估了有效性。

患者的中位年龄为60岁(范围:28-85岁)，患者中49%为女性，53%为白人，35%为亚裔，6%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG体能状态评分为0-1(94%)或2(6%)，99%的患者患有转移性疾病，43%的患者过去或当前患有CNS转移瘤。患者接受既往系统性治疗的中位方案数为2(范围1-6);45%的患者既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗，25%既往接受过激酶抑制剂。总计52%的患者既往接受过放疗。检测到RET融合的患者中，77%的患者使用NGS方法(45%通过肿瘤样本，26%通过血液或血浆样本，6%未知)、21%的患者使用FISH方法和2%的患者使用其他方法。最常见的RET融合伴倡为KIF5B(75%)和CCDC6 (17%).

表8总结了既往接受过铂类药物化疗的RET融合阳性NSCLC全球人群的有效性结果。

对接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗(序贯或合并铂类药物化疗)的39例患者进行的探索性亚组分析显示，ORR为59%(95%CI:42,74),未达到中位DOR(95%CI: 11.3, NE).

BICR评估显示，87例RET融合阳性NSCLC患者中，有8例患者在基线时有可测量的CNS转移瘤。在入组研究前2个月内，没有患者接受过脑部放疗(RT)。这8例患者中，观察到4例患者的颅内病灶达到缓解，其中包括2例患者达到CNS完全缓解:75%的缓解者的DOR≥6个月。初治RET融合阳性NSCLC患者

在入组ARROW的107例有可测量病灶的初治RET融合阳性NSCLC患者中评估了有效性。

患者的中位年龄为62.0岁(范围:30-87岁)，53.3%的患者为女性，48.6%的

患者为白人，44.9%的患者为亚裔，2.8%的患者为西班牙裔或拉丁裔。99.1%的患者的ECOG体能状态评分为0-1，98.1%的患者患有转移性疾病:28.0%的患者过去或当前有CNS转移瘤。经当地检测确定所有患者均存在RET融合。最常见的RET融合伴侣为KIF5B(71.0%)和CCDC6 (17.8%)。

表9总结了初治RET融合阳性NSCLC全球人群的有效性结果

RET突变型甲状腺髓样癌

在一项多中心、开放性、多队列全球临床试验(ARROW:NCT03037385)中评估了本品治疗RET突变型MTC患者的有效性。中国患者中的有效性分析结果与全球患者中有效性结果一致。既往接受过Cabozantinib或Vandetanib治疗的RET突变型MTC患者在55例既往接受过Cabozantinib或Vandetanib(或皆有)治疗的转移性RET突变型MTC患者中评估了有效性。

患者的中位年龄为59岁(范围:25-83);患者中69%为男性，78%为白人，5%为亚裔，5%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG体能状态为0-1(95%)或2(5%)，7%的患者有CNS转移史。患者接受既往治疗的中位方案数为2(范围1-7)。检测到RET突变状态的患者中，73%的患者使用NGS方法(55%通过肿瘤样本，18%通过血浆)，26%的患者使用PCR测序，2%的患者使用其他方法。表10描述了既往接受过Cabozantinib或Vandetanib治疗的RET突变型MTC患者的主要突变。

【包装】 药用高密度聚乙烯瓶及聚丙烯瓶盖包装，内置聚乙烯纤维袋装药用干燥剂 (合成非晶态沉淀硅胶)。 60粒/瓶，1瓶/盒；90粒/瓶，1瓶/盒；120粒/瓶，1瓶/盒。 【有效期】36个月 

【执行标准】JX20210026 

【批准文号】国药准字HJ20210018。附条件批准上市。 

【药品上市许可持有人】 

名称：Genentech,Inc.(A Member of the Roche Group) 

注册地址：1 DNA Way, South San Francisco,CA94080 United States of America 【生产企业】 企业名称：Catalent CTS,LLC 生产地址：10245 Hickman Mills Drive, Kansas City, MO 64137 United States of America 

【包装厂】 名 称：Anderson Brecon Inc. 地址：4545 Assembly Drive,Rockford,IL61109,United States of America 

【境内联系人】 

名称：基石药业(苏州)有限公司 

地 址：苏州工业园区星湖街218号生物纳米园A1楼北座二楼E168单 元 

邮政编码：215123 

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