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多发性骨髓瘤诊断标准,骨髓瘤病友交流群科普
骨髓瘤病友群
2023年02月27日 17:13 1423
癌症群管理
多发性骨髓瘤（MM）临床表现多种多样，且多变异型，易与其他疾病混淆，误诊及漏诊发生率较高。因此，制定MM的诊断标准有重要的临床意义。MM的诊断，需依据对患者的临床症状、体征及有关实验室检查（重点是骨髓象、M成分和骨质病变检查）的结果综合分析。由于近年来对疾病发病机制和骨髓瘤细胞生物学更为深入的研究和理解，多发性骨髓瘤的诊断标准也几经修订，并逐渐完善了包括意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）、孤立性浆细胞瘤、冒烟型骨髓瘤（SMM）直至活动性骨髓瘤的一系列诊断标准，反映了这一惰性疾病的异质性和临床演变过程。多发性骨髓瘤诊断确定之后，为了制定正确的治疗策略，还需进一步明确疾病分型和临床分期，并评估其预后因素。
多发性骨髓瘤的临床表现多种多样，典型表现为骨痛、反复感染、贫血、肾功能损害。部分患者缺乏临床症状，因其他临床原因检查血液时才发现异常。对有上述典型临床表现的患者，和对有不能解释的贫血、腰背疼痛、骨质疏松、身高变矮、反复感染、红细胞沉降率显著增快的中老年患者，应考虑MM的可能。
对疑诊为多发性骨髓瘤的患者应进行下列检查：（1）全血细胞计数；（2）肝功能（包括白蛋白、乳酸脱氢酶）；（3）肾功能（肌酐、尿素氮、电解质）；（4）血清钙；（5）血清尿酸；（6）血清蛋白电泳；（7）血清免疫固定电泳；（8）血清免疫球蛋白定量；（9）血清免疫球蛋白和轻链定量；（10）血清游离轻链定量和比值；（11）尿（24小时）轻链定量；（12）尿免疫固定电泳；（13）血清 β2微球蛋白；（14）血清 C 反应蛋白（CRP）；（15）骨髓穿刺和（或）骨髓活检；（16）骨髓细胞遗传学检查（有条件时）；（17）骨骼（头颅、胸椎、腰椎、胸肋骨、骨盆、肱骨、股骨）X线检查；（18）磁共振（MRI）检查（疑有脊髓压迫时）；（19）CT检查；（20）放射性核素骨扫描（疑有骨质病变时）；（21）正电子发射断层扫描（PET）（有条件时）。
通过上述全面检查能提供足够的客观证据，使临床医生作出肯定或排除MM的诊断。如果根据客观条件不能完成上述所有检查，那么其中的血象、骨髓象、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、骨骼（头颅、胸椎、腰椎、肋骨、骨盆）X线检查则是必须进行的检查项目，否则难以作出诊断。上述各项检查结果不仅为临床诊断提供依据，而且也为骨髓瘤的分型、临床分期、预后判断提供依据。
MM的诊断依据临床表现、细胞学检查及实验室检查。Durie和Salmon在1986年首先提出MM的诊断标准
Durie和Salmon的MM诊断标准（表6-1）
确诊MM的最低要求是具有1项主要诊断标准和1项次要诊断标准，或者是具有3项次要诊断标准但其中必须包括第1项和第2项。此外，Durie和Salmon还提出了界定变异型MM和MGUS的诊断标准（表6-2）。
表6-2 变异型MM及MGUS的诊断标准
尽管Durie和Salmon为MM的诊断制定了上述相当详细的标准，但却忽略了孤立性浆细胞瘤（solitary plasmacytoma）的诊断标准。Kyle和Greipp于1992年提出了MM的诊断标准（表 6-3）。
表6-3 Kyle和Greipp的MM诊断标准
续表
Kyle和Greipp提出的上述诊断标准虽然弥补了Durie和Salmon诊断标准中缺少诊断孤立性浆细胞瘤的不足，但却遗漏了惰性骨髓瘤和不分泌型MM的诊断标准。此外，英国哥伦比亚癌症管理局（BCCA）提出满足下列3项中的2项，即可诊断为MM：①血清或尿中出现单克隆免疫球蛋白；②有溶骨性病变；③骨髓中浆细胞>10%。美国西南肿瘤协作组（SWOG）也提出了与Durie和Salmon诊断标准基本相同的诊断标准。
我国的血液学家根据国内临床研究结果并参照国外诊断标准，制定了我国国内MM的诊断标准（表6-4）。
表6-4 中国诊断MM的标准
注：符合上述3项或符合1+2或1+3项，即可诊断为MM。但是诊断IgM型MM时，除符合1项和2项外，尚需具备典型的MM临床表现和多部位溶骨性病变。只具有1项和3项者属不分泌型MM，需进一步鉴别属不合成形抑或合成而不分泌型。对仅有1和2项者（尤其骨髓中无原浆、幼浆细胞者），须除外反应性浆细胞增多和MGUS
世界卫生组织（WHO）曾在2001年制定过MM的诊断标准。2008年，WHO根据各国多年积累的有关MM的资料，采集各家意见，重新制定了WHO 2008年MM诊断标准（表6-5）。这一诊断标准和国际骨髓瘤工作组（IMWG）在2003年发表的MM诊断标准
表6-5 MM诊断标准（WHO 2008年）
注：①虽然大部分MM患者的M蛋白水平是IgG>30g/L，IgA>25g/L，24小时尿轻链>1g，但部分患者的M蛋白低于上述水平；②骨髓中单克隆浆细胞通常>10%，但部分（约5%）患者<10%；③MM的重要诊断标准是相关靶器官损害的临床表现（贫血、高钙血症、肾功能不全、溶骨性病变、高黏滞综合征、淀粉样变性、反复感染）
这一诊断标准并没有强调症状性MM骨髓中克隆性浆细胞的比例或血尿M蛋白的水平，更强调恶性浆细胞造成的器官损害，并将器官损害作为开始治疗的指征。近年来对SMM的进一步临床研究发现，一些生物指标有助于甄别高危SMM，即2年内转化为活动性MM的概率为80%或以上。2011年IMWG共识认为这些患者应列在活动性MM中，需要开始治疗，而不是等待观察。2014年IMWG更新了MM及相关浆细胞疾病的诊断标准（表6-6、表6-7）。
表6-6 MM诊断标准（IMWG 2014年）
注：此次诊断标准较前一版IMWG标准有如下变化：①不再称“症状性”MM，因为具备上述生化指标异常时患者不一定有临床症状，没有设定过于清晰的界限，不仅仅把器官损害作为治疗指征。仍然保留了冒烟型骨髓瘤的称谓，其中去除了高危SMM部分患者；②MM诊断中未将M蛋白列在诊断标准中，认为M蛋白更多是用于判断疾病分型。但这一点是否已经被国内广泛接受尚待商榷；③强调骨髓中克隆性浆细胞比例≥10%。只有3%～5%的MM患者骨髓浆细胞比例<10%，而且骨髓浆细胞比例低于10%时易与其他良性浆细胞病混淆，如POEMS综合征，轻链型淀粉样变，MGUS相关肾炎等，此时CRAB特异性降低；④CRAB中肾损害标准定为血清肌酐清除率<40ml/min或血清肌酐>177μmol/L，不单纯是血清肌酐的绝对值。骨病强调溶骨病变的意义，单纯脊柱压缩性骨折或骨质疏松诊断意义作用弱。其他表现如高黏滞综合征，淀粉样变，反复感染或周围神经病变因为常见于其他浆细胞疾病中，并不足以成为相对特异的MM器官损害
表6-7 可能演变为MM的相关浆细胞疾病诊断标准（IMWG 2014年）
注：①MGUS可能转化为MM，淀粉样变或轻链沉积病等；②孤立性浆细胞瘤需磁共振成像或CT证实无溶骨病变；③极少数原发性系统性淀粉样变可转化为MM，诊断见鉴别诊断章节
尽管所有的国内、外诊断标准均未提及发病年龄在MM诊断上的意义，但应当指出，MM是中老年人疾病。西方国家MM的发病年龄中位数是65岁，我国MM的发病年龄中位数约57岁。很少有患者发病年龄<40岁，更不见于青少年。因此，在诊断MM时应考虑到年龄因素。对年龄<40岁的患者作出MM诊断时，要特别慎重。骨髓瘤细胞免疫表型的识别也有助于诊断。
骨髓瘤细胞表达CD38、CD138和CD56，正常浆细胞可能表达CD38、CD138，但不表达CD56。因此，细胞免疫表型检测也有助于MM的诊断和鉴别诊断。
综观国内外制定的MM诊断标准，可以归纳为三个方面：一是骨髓中浆细胞异常增生，必须强调不仅是浆细胞数量增多，而且必须有骨髓瘤细胞（原浆、幼浆细胞）出现（彩图9a、b）。因为反应性浆细胞增多症骨髓中浆细胞可能>10%而达到20%～30%，但不会出现骨髓瘤细胞。二是血和尿中出现单克隆免疫球蛋白或其轻链且水平较高。三是骨质改变，即弥漫性骨质疏松和多发性溶骨性病变。符合上述三方面的病变或符合第一项加第二项或第一项加第三项病变均可诊断为MM。
在临床实践中，应用上述诊断标准可使多数MM患者获得正确诊断，而不发生漏诊或误诊。但是，有少数患者的诊断会遇到困难。这是由于MM临床表现的多样性、MM类型的复杂性、实验室检查的局限性造成的。例如，临床上怀疑为MM，但是骨髓穿刺和骨髓活检却未见浆细胞增多和骨髓瘤细胞，这是因为骨髓瘤细胞在骨髓中的分布既可以是弥漫性也可以是局灶性的缘故。再如，血清蛋白电泳未发现有M成分，这是由于M成分含量较少（如IgD型MM）的缘故，或M成分的分子量远小于血清白蛋白而泳出电泳凝胶之外的缘故（见于轻链型MM）。另外，约3%患者为非分泌型MM，具有克隆性浆细胞和器官损害表现，80%可以检测到t（11；14），预后较分泌型MM好，但血尿检测均不能发现M成分。随着更为敏感检测技术的开展，既往认为的非分泌型MM有大约2/3游离轻链异常，真正不分泌的病例仅占所有MM的1%左右。
如果遇到上述情况，即临床上怀疑为MM患者但有关检查结果又达不到MM诊断标准时，应强调注意：①骨髓穿刺或骨髓活检（彩图10）应在多处不同部位进行，避免骨髓瘤细胞分布不均一性可能造成的漏诊；②注意有无孤立性浆细胞瘤或髓外（呼吸道、胃肠道、淋巴系统等）浆细胞瘤的存在；③仅作血清蛋白电泳可能漏诊轻链型MM、IgD型MM、IgE型MM，必须作免疫电泳、血和尿轻链定量测定，方可避免漏诊；④对血清中存在M成分但水平低于MM诊断标准者，要进行动态观察。若其M成分水平呈缓慢但持续增高时，应高度怀疑为MM，需进一步作有关检查，明确诊断。
综上所述，MM的诊断依赖对患者的临床症状、体征、有关实验室检查结果的综合分析。应用上述国内、外MM诊断标准加以衡量，即可作出判断。若临床上怀疑为MM，但又不完全符合MM诊断标准时，应考虑上述几项注意要点，进行必要的补查或追查，当可作出正确诊断而避免漏诊或误诊。
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