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淋巴瘤群资讯,早期霍奇金淋巴瘤患者如何治疗？

淋巴瘤病友群 2022年07月21日 15:15 738 癌症群管理

早期霍奇金淋巴瘤的传统标准治疗

放射治疗是早期（Ⅰ、Ⅱ期）HL传统的标准治疗。20世纪60年代，Kaplan等奠定了HL放射治疗学的基础：确定了肿瘤根治的照射剂量36～44Gy/4～5周。采用扩大野照射技术，扩大照射野包括病变淋巴结区及临床未发现病灶的邻近淋巴结区。设计了斗篷野（mantle野），包括颈部、锁骨上、锁骨下、腋窝、纵隔和肺门淋巴结区；锄形野，包括脾、脾门、腹主动脉旁和髂总动脉旁淋巴结区；盆腔野，包括髂、腹股沟和股部淋巴结区。锄形野加盆腔野构成倒Y野。次全淋巴结照射（subtotal nodal irradiation，STNI）包括斗篷野加锄形野。全淋巴结照射（total nodal irradiation，TNI）包括斗篷野加倒Y野。

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早期（Ⅰ、Ⅱ期）HL传统的标准治疗采用STNI（膈上病变多可不予盆腔野照射）或TNI，10年生存率约80%～90%。Stanford研究组报告，放射治疗109例Ⅰ、Ⅱ期患者10年生存率为84%。但是，随着大量患者的长期生存与治愈，放疗的远期并发症也显现出来，成为已治愈患者的重要死因和影响生活质量的重要因素。Ferme等统计14 000余例HL患者，15年死亡率较普通人群高31%，死亡原因中第二肿瘤占38%，感染占21%，急性心肌梗死占13%。Henry-Amar报告12 411例15年随访结果：第二肿瘤发生率11.2%，其中实体瘤为7.5%，急性白血病2.2%，非霍奇金淋巴瘤1.8%。放射治疗常见的第二肿瘤为乳腺癌和肺癌，其他肿瘤包括肉瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、骨肿瘤、涎腺、胃和皮肤肿瘤。Stanford大学报告885例女性患者接受放疗，中位随诊10年，25例发生乳腺癌，与对照组相比相对危险度（RR）为4.1，＜15岁RR为136，15～24岁RR为19，25～29岁RR为7，＞30岁RR不增加。治疗结束至发生乳腺癌的时间平均为15年。放疗还可以引起心、肺损害、发育障碍等。斗篷野照射后具有症状的放射性肺炎发生率低于5%，具有纵隔巨大肿块接受放化疗综合治疗的患者放射性肺炎发生率为10%～15%。纵隔放射治疗可引起心律失常、心肌梗死、心肌炎、心包积液等并发症。Boivin等报告了近30余年来应用现代放射技术，纵隔放射后心肌梗死等并发症的相对危险由6.33降至1.97。斗篷野照射后并发甲状腺功能低下的约为30%。睾丸照射2Gy、卵巢照射2～10Gy可引起不育。上述长期随诊结果表明，霍奇金淋巴瘤特别是早期霍奇金淋巴瘤面临降低远期并发症和提高生活质量的新挑战。

霍奇金淋巴瘤治疗

早期霍奇金淋巴瘤治疗进展

目前，早期（Ⅰ、Ⅱ期）霍奇金淋巴瘤的治疗主要根据临床分期结合患者预后因素制订治疗策略。影响HL预后的因素有性别、年龄、B症状、临床分期、结外病变、大纵隔和巨块病变、病理类型等。欧洲癌症研究和治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）的研究认为预后不良因素为：①年龄≥50岁；②巨大纵隔肿块（胸腔横径的1/3）；③病变受累≥4个区域；④红细胞沉降率（ESR）≥50mm（第1小时末）无B症状或ESR≥30mm合并B症状。而德国霍奇金淋巴瘤研究组（German Hodgkin Study Group，GHSG）认为的不良预后因素为：①结外受累；②病变受累≥3个区域；③巨大纵隔肿块（胸腔横径的1/3）；④B症状或红细胞沉降率（ESR）≥50mm（第1小时末）无B症状或ESR≥30mm合并B症状。根据上述预后因素，早期霍奇金淋巴瘤分为预后良好组（无上述不良预后因素）及预后不良组（具有一个或更多不良预后因素），并分别制订不同的治疗策略。EORTC的研究还表明，具有不良预后因素之一提示存在腹部病灶的危险。

随着对霍奇金淋巴瘤治疗远期并发症的深入认识，面对降低远期并发症和提高生活质量的新挑战，肿瘤学家进一步研究如何更合理地应用放射治疗和化学治疗。在保持和提高早期霍奇金淋巴瘤疗效的前提下，首先研究了如何减少照射剂量。20世纪90年代以来，Vijayakumar等分析60年代以来的相关资料认为，达到照射野内肿瘤控制率为98%，亚临床灶肿瘤照射量为32.4Gy（＜6cm肿瘤照射量为36.9Gy，＞6cm肿瘤照射量为37.4Gy）。同时研究通过适当减少照射范围和调整化疗方案以及合理的放化疗综合治疗，来减少远期并发症和提高生活质量。


1. 早期预后良好组HL的治疗

早期预后良好组的HL，初次治疗采用化疗、放疗或化放疗联合的模式，疗效都是肯定的，但是如何选择最合适的治疗方式仍有争论。

随机对照研究证明，早期预后良好的HL，综合治疗比单纯放疗提高10%～20%的无病生存率，但未提高总生存率。GHSG HD7研究纳入了617例预后好的临床ⅠA～ⅡB 期HL，随机分为扩大野放疗（extended field radiotherapy，EFRT）30Gy和2周期ABVD（ADM，BLM，VDS，DTIC）联合EFRT 30Gy，结果显示5年无治疗失败生存率（freedom from treatment failure，FFTF）分别为75%和91%，5年总生存率（overall survival，OS）分别为94%和94%。美国西南肿瘤协作组（Southwest Oncology Group，SWOG）9133研究亦报告了其对预后良好型的随机对照研究，采用ABVD联合STNI和单纯STNI两组，FFTF分别为94%和81%（P=0.05），总生存率无差别。GHSG HD7F研究和HD8F研究采用受累野放疗（involved-field radiotherapy，IFRT）联合化疗对照单纯IFRT，结果均显示综合治疗明显改善了无复发生存率（relapse free survival，RFS）。在EORTC的H7F研究中，预后良好的ⅠA和ⅡA期患者随机分为6周期EBVP方案（EPI，BLM，VLB，PDN）联合IFRT和单纯STNI两组，无病生存率（disease-free survival，DFS）和RFS化放疗联合组明显高于单纯放疗组，6年DFS分别为90%和81% （P=0.004），但两组总生存率无差别，分别为98%和96%。

1994年Noordijk等报告Ⅰ/Ⅱ期低危患者分别为STNI组（130例）和化疗联合斗篷野放疗组（120例），两组无事件生存率（event free survival，EFS）分别为81.8%和79%。 3年OS分别为99%和100%，两组无显著性差异。米兰研究组报告临床Ⅰ/Ⅱ期高危组患者先给予4周期ABVD方案化疗，后随机分为IFRT和单纯STNI组，4年无进展生存（progression-free survival，PFS）率分别为95%和94%，亦无显著性差异。

人们开展了大量的随机临床研究，探索预后良好型的早期HL进一步减少化疗周期和降低放疗剂量的可能。GHSG的HD10研究对早期预后良好的HL进行了2周期ABVD方案和4周期AVBD方案化疗分别联合受累野20Gy和30Gy放疗的随机临床对照研究，结果显示FFTF和OS无差异，2周期ABVD方案化疗联合受累野20Gy放疗有可能成为早期预后良好型HL治疗的新标准。目前国际上多个前瞻性随机对照研究中化疗周期数均少于或等于4周期，因此对预后良好型的HL多采用2～4周期化疗联合IFRT，但最佳的化疗周期数仍需进一步的临床研究证明。

另外，一些研究尝试能否用单纯化疗取代化放疗，但均未成功。儿童癌症研究组对501例采用COPP/ABV（CTX，VCR，PCB，PDN/ADM，BLM，VLB）获得完全缓解（complete remission，CR）的患者随机应用21Gy放疗或观察，3年EFS分别为93%和85%（P=0.0024）。Tata Memorial医院研究组对179例ABVD方案化疗达CR的患者随机给予IFRT或观察，两组的EFS分别为88%和76%（P=0.01），OS分别为100%和89% （P=0.002）。EORTC和GELA H9F研究进一步证实了上述结果，该研究随机比较了6周期EBVP方案达CR/CRu后联合IFRT 36Gy、20Gy或不放疗。诱导化疗后79%的患者达CR/CRu，不放疗组因事件率大于20%而提前终止，至2004年5月，中位随访33个月，36Gy组和20Gy组的4年EFS分别为87%和84%（P＜0.001），4年OS均为98%。预后良好的HL在6周期EBVP方案化疗达CR/CRu后，不联合放疗组EFS显著降低，20Gy 和30Gy的IFRT治疗相似。

上述研究表明，化放疗联合的EFS和OS均明显优于单纯化疗，放疗在早期预后良好的HL治疗中仍占有不可替代的地位。综合大量的随机临床研究结果认为，目前早期预后良好型的HL的最佳治疗模式为联合化疗和受累野的放疗。NCCN建议ABVD化疗2～4周期联合IFRT 20～30Gy。2个周期的ABVD联合20Gy的受累野放疗有望成为早期预后良好型HL的治疗新标准。


2. 早期预后不良HL的治疗

化放疗联合是预后不良的Ⅰ/Ⅱ期HL患者公认的治疗原则，多数学者认为化疗4～6周期后联合放疗是理想的治疗选择。因此，近年来的研究主要是围绕如何选择最适合的化疗方案、化疗周期数、照射野和照射剂量的设定进行探索。

GHSG的HL1临床研究纳入Ⅰ、Ⅱ期预后不良组患者共146例，COPP/ABVD交替化疗各2周期后予扩大野照射并随机分为照射剂量40Gy组、30Gy组和20Gy组（巨块病灶40Gy），治疗完全缓解率（CR）分别为92%、92%和94%，4年生存率80%、93%和94%，复发率11%、5%和11%，以上各组结果均无显著性差异。米兰研究组报告Ⅰ、Ⅱ期预后不良组患者先予ABVD化疗4周期，后随机分为侵犯野照射组和STNI组进行比较研究，结果4年无疾病进展率分别为95%和94%，无显著性差异。上述临床研究均提示综合治疗中化疗可清除亚临床病灶，经化疗后可将扩大野照射缩小为侵犯野照射，并可安全地适当减少侵犯野照射量。采用ABVD方案可减少或避免第二肿瘤和不育的并发症。短期化疗（2～4周期）还可减少阿霉素和博莱霉素的累积量，从而减少药物的心肺毒性。

尽管ABVD方案联合36Gy的IFRT对于预后不良的Ⅰ/Ⅱ期HL有较高治愈率，但仍有5%的患者治疗中病情进展，15%的患者早期复发，这些患者解救治疗的效果大多不佳，因此需要探索新的更有效的化疗方案。近来的研究虽然探索了更低毒性和更低剂量强度的化疗方案，但均未显示优于或相当于ABVD方案的疗效，因此目前ABVD方案仍然被认为是预后不良的Ⅰ/Ⅱ期HL的标准化疗方案。由于BEACOPP（BLM，VP-16，ADM，CTX，VCR，PCB，PDN）方案和Stanford Ⅴ方案（HN2，ADM，VLB，VCR，BLM，VP-16，PDN）用于晚期HL患者取得良好的效果，有学者尝试用这些方案提高预后不良Ⅰ/Ⅱ期HL患者的疗效。EORTG H9U研究对比6周期ABVD方案、4周期ABVD方案或4周期BEACOPP方案化疗联合30Gy的IFRT的疗效，4年EFS分别为94%、89%和91%（P=0.89），表明预后不良的早期HL，6周期ABVD方案与4周期ABVD方案的EFS相似，BEACOPP方案并未显示更高的疗效，而BEACOPP方案的化疗相关毒性（包括使用抗生素、输血、住院天数、严重不良事件）高于ABVD方案。GHSG HD11研究报告了1363例预后不良的早期HL分别采用4周期ABVD方案联合30Gy的IFRT、4周期ABVD方案联合20Gy的IFRT、4周期BEACOPP方案联合30Gy的IFRT和4周期BEACOPP方案联合20Gy的IFRT4组不同的治疗方案，全体患者的CR率为95.1%。最常见的毒副反应包括：WBC减少33%（ABVD方案27%、BEACOPP方案40%）；感染5%（ABVD方案4%、BEACOPP方案7%）。中位随访2年，全体患者的TFFS为89.9%，OS为97.4%。该研究中不同化疗方案、不同照射剂量之间的生存率没有统计学差异。Chisesi等的研究亦未发现Stanford Ⅴ方案的优势。

因此，目前认为预后不良的Ⅰ/Ⅱ期HL的最佳治疗方案为4周期ABVD方案联合20～30Gy的IFRT，ABVD方案是标准的化疗方案。

多项随机研究比较预后不良的Ⅰ/Ⅱ期HL化放疗联合时化疗的持续时间与疗效的关系，EORTC报告了H8-U的研究结果，比较4周期或6周期MOPP/ABVD方案联合受累野或扩大野照射治疗预后不良的Ⅰ/Ⅱ期HL患者的疗效，995例患者的初步结果显示4年OS和DFS无差别。EORTC的H9U研究正在比较4周期或6周期ABVD方案联合IFRT的疗效。这些研究都认为，预后不良的Ⅰ/Ⅱ期HL采取化放疗联合时，至少需要4周期ABVD方案的化疗，至于是否需要6周期的化疗仍在研究中。短疗程化放疗联合对于多数伴有巨大纵隔肿块的患者显然是不够的，目前的文献表明，6周期ABVD方案或Stanford Ⅴ方案联合放疗对伴有巨大纵隔肿块的Ⅱ期患者是较为理想的治疗选择。


（二）结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤的治疗

结节性淋巴细胞为主型HL（NLPHL）占HL的5%～6%，初诊时Ⅰ/Ⅱ期患者≥75%，常仅累及1个外周淋巴结区，很少累及纵隔淋巴结。GHSG及EORTC推荐受累野的单独放疗（30Gy）作为早期NLPHL的治疗方式，治疗效果好，CR率＞90%，90%生存10年以上，虽然后期复发较多见，但不影响生存。尽管尚无受累野与扩大野放疗的随机对照临床研究，但回顾性的临床分析显示，受累野的放疗是其合适的治疗方式，化疗很少用于早期NLPHL的一线治疗，美罗华可用于晚期或复发患者的治疗，对Ⅰ/Ⅱ期患者的疗效有待进一步研究。

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