免疫治疗|非小细胞肺癌患者中评估阿替利珠单抗疗效及安全性的III期研究

1 已签署ICF 2 在签署ICF 时年龄≥18 岁的男性或女性。 3 ECOG 体能状态评分为0 或1 分。 4 组织学或细胞学确认为IV期非鳞状或鳞状NSCLC（依据国际抗癌联盟/美国癌症分期系统联合委员会的标准，第八版）。 注：罹患混合组织学肿瘤的患者必须根据其主要组织学成分归类为非鳞癌或鳞癌。 5 既往未针对Ⅳ期非鳞状或鳞状NSCLC进行过治疗。 注：1）已知存在EGFR基因敏感突变或ALK融合致癌基因的患者将不能入组本研究。 2）对于EGFR或ALK状态不明的非鳞状NSCLC患者，筛选时需要在当地或中心实验室进行EGFR及ALK状态检测。 3）EGFR或ALK状态不明的鳞状NSCLC患者不要求进行检测。 4）已经在当地实验室确认的EGFR状态应在CLIA认证或同等认证的诊断实验室使用国经验证的、依赖于直接评估肿瘤组织中EGFR状态的检测方法进行检测。可接受的方法示例包括逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)和二代测序(NGS)。 5）对于当地实验室已经确认的ALK状态，应在CLIA认证或同等认证的诊断实验室采用经验证的、依赖于直接评估肿瘤组织中ALK状态的检测方法进行检测。可接受的方法示例包括免疫组织化学(IHC)、逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)、荧光原位杂交(FISH)和二代测序(NGS)。 6 对于既往接受过以治愈非转移性疾病为目的的新辅助化疗、辅助化疗、放疗或放化疗的患者，其最后一个化疗、放疗或放化疗疗程必须与随机化之间间隔至少6 个月的无治疗期。 7 肿瘤为TC3（表达PD-L1的肿瘤细胞≥50%）或IC3（表达PD-L1的免疫细胞所占肿瘤面积≥10%），由中心实验室基于既往获得的存档肿瘤组织或从筛选时的活检获得的组织通过SP142进行测定（详见第4.5.6节）。 8 依据RECIST v1.1，具有可测量病灶。 注：对于既往接受过放疗的病灶，只有接受放疗的部位出现明确经证实的疾病进展且既往放疗病灶并非唯一的可测量病灶时，才能将其视为可测量病灶。 9 预期生存期≥3 个月。 10 对于有生育能力的女性：同意禁欲（避免与异性性交）或使用避孕措施，并且同意不捐赠卵子，定义如下： 女性在治疗期间以及接受最后一剂阿替利珠单抗后5 个月内必须保持禁欲或使用年失败率<1%的避孕措施。在此期间，女性不得捐献卵子。 如果妇女已有过月经初潮而未达到绝经后状态（连续 12 个月以上闭经，且没有除绝经外的其他明确原因），且未因手术（即，切除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者判定的其他原因（例如，米勒管发育不全）而永久不育，则被认为具有生育能力。 年失败率<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎术、男性绝育术、抑制排卵的激素类避孕药、释放激素的宫内节育器以及铜制宫内节育器等。 激素避孕方法必须辅以一种屏障类方法。 应根据临床试验的持续时间和患者的首选和惯常生活方式评估禁欲的可靠性。周期性禁欲（例如，推算日历法、排卵期法、基础体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和体外射精不属于适当的避孕方法。 11 足够的血液学和末端器官功能，通过在入组前 14 天内获得的下列实验室检查结果进行确定： 在无粒细胞集落刺激因子支持的情况下，中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1,500/μL。 淋巴细胞计数≥0.5×109/L（500/μL）。 在没有输血的情况下，血小板计数≥100×109/L(100,000/μL）。 血红蛋白≥90 g/L（9.0 g/dL）。 注：可通过输血让患者达到该标准。 国际标准化比率（INR）和或活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×正常范围上限（ULN）。 注：1）这仅适用于当前未接受抗凝治疗的患者。 2）接受抗凝治疗的患者的INR 或aPTT 在入组之前必须处于治疗范围内至少1 周。 天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN，但以下情况除外： – 经证实的肝转移患者：AST 和 ALT≤5×ULN。 – 经证实的肝脏或骨骼转移患者：ALP≤5×ULN。 – 总胆红素≤1.5×ULN。 注：对于已知患有Gilbert 病的患者，如果总胆红素≤3×ULN，可以考虑入组。 – 肌酐清除率（CrCl）计算值≥45 ml/min

1 已知具有EGFR 基因敏感性突变或ALK 融合致癌基因。 2 有症状的、未经治疗的或活动性进展的CNS 转移。 对于接受过 CNS 病灶治疗的无症状患者，如满足以下所有标准，则符合入组标准： – 在CNS 之外必须存在依据 RECIST v1.1 判定的可测量病灶。 – 患者无颅内出血或脊髓出血病史。 – 患者在开始研究治疗之前7 天内未接受过立体定向放疗，在开始研究治疗之前14 天内未接受过全脑放疗，或在开始研究治疗之前28 天内未接受过神经外科手术切除。 – 患者不需要持续使用糖皮质激素治疗CNS 疾病。允许使用稳定剂量的抗惊厥药物。 – 转移灶局限于小脑或幕上区域（即，未转移至中脑、脑桥、延髓或脊髓）。 – 在完成CNS 定向治疗与开始研究治疗之间没有中期进展的证据。 如果筛选时新检出 CNS 转移的无症状患者在接受放疗或手术后符合入组标准，则无需重复进行筛选期脑部扫描。 3 未接受手术和/或放疗最佳治疗的脊髓压迫，或既往诊断和治疗过的脊髓压迫但无证据显示在入组之前该疾病在临床上已稳定达≥2 周。 4 目前有软脑膜疾病。 5 未得到控制的肿瘤相关疼痛。 注：1）需要止痛药治疗的患者在入组之前必须已接受稳定的止痛治疗达 7 天。 2）若有适合姑息性放疗的症状性病灶（例如，骨转移或侵犯神经的转移），应在入组之前完成治疗。患者应已从既往放疗影响中恢复。不限制最短恢复期。 3）无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（例如，目前跟脊髓压迫不相关的硬膜外转移），若适合，应在入组前考虑局部区域性治疗。 6 未得到控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（每月一次或更频繁）。 注：留置导管（例如，PleurX？）的患者允许入组。 7 未得到控制的或有症状的高钙血症（离子钙>1.5 mmol/L 或钙>12 mg/dL 或校正后血清钙>ULN）。 8 入组之前5 年内有除NSCLC 外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计（例如，预期5 年OS>90%）且经治疗后预期可痊愈的恶性肿瘤除外（例如，经充分治疗的宫颈原位癌，基底或鳞状细胞皮肤癌，接受根治性手术治疗的局限性前列腺癌，根治性手术治疗的原位导管癌）。 9 妊娠或哺乳，或计划在研究治疗期间或接受最后一剂阿替利珠单抗后至少 5个月内妊娠的女性。 注：对于并非绝经后（≥12 个月的非治疗诱导性闭经）或手术绝育的女性，在研究治疗开始前14 天内的血清妊娠检查结果必须为阴性。 10 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有重度过敏、速发过敏或其他超敏反应病史。 11 已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药品或阿替利珠单抗制剂任何成分过敏或有超敏反应。 12 患有活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷（参见附录 3），或者有相关病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎。 注：1）存在自身免疫性甲状腺功能减退病史且正在接受甲状腺替代治疗的患者可 以入组本研究。 2）通过胰岛素给药治疗后血糖得以控制的1 型糖尿病患者可入组本研究。 3）允许仅有皮肤学表现的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或白癜风患者 （即，银屑病关节炎患者除外）参与本研究，但需符合以下所有条件： – 皮疹占据的体表面积必须小于10%。 – 基线时疾病得到充分控制，并且仅需使用低效的局部类固醇。 – 过去12 个月内基础疾病未出现急性加重（需要给予补骨脂素 + 紫外线A照射[PUVA]、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂、高效或口服类固醇治疗）。 13 有特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺部炎症、特发性肺炎病史或筛选时胸部CT 扫描发现活动性肺部炎症证据。 注：允许在放射区域有放射性肺炎（纤维化）病史。 14 筛选时人类免疫缺陷病毒（HIV）检测结果呈阳性。 注：所有患者均必须接受HIV 检测；将排除HIV 检测结果呈阳性的患者。 15 筛选时有活动性乙肝（慢性或急性；定义为乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性）或活动性丙肝的患者。 注：1）既往乙肝病毒（HBV）感染或HBV 感染已治愈（定义为乙肝核心抗体[HBcAb]阳性且HBsAg 阴性）的患者可入组本项研究。必须在入组之前对这些患者进行HBV DNA 检测，且HBV DNA 拷贝数必须低于当地实验室正常范围。 2）在丙肝病毒（HCV）抗体呈阳性的患者中，仅HCV RNA 聚合酶链反应呈阴性的患者方可入组本研究。仅对HCV 抗体检测结果呈阳性的患者进行HCV RNA 检测。 16 活动性结核病。 17 入组之前4 周内发生重度感染，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症或严重感染性肺炎。 18 患有显著的心血管疾病，如入组之前3 个月内发生的纽约心脏病学会心脏疾病（≥II 级）、心肌梗死或脑血管意外，不稳定型心律不齐或不稳定型心绞痛。 注：已知患有冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭、或左心室射血分数<50%的患者，必须接受主治医生认为最佳的稳定治疗，必要时可咨询心脏病专家。 19 入组之前28 天内接受过除诊断外的重大手术，或预期在研究期间接受重大手术。 20 既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植。 21 可能导致禁忌使用研究药物、或影响研究结果可靠性、或使患者处于发生治疗并发症高风险的任何其他疾病、代谢功能紊乱、提示可能存在疾病或病症的体格检查异常或临床实验室检查指标异常。 22 患有影响理解、遵循和/或依从研究流程的疾病或病症的患者。 23 入组之前28 天内，接受过以治疗为目的的任何其他研究药物治疗。 24 入组之前2 周内，接受过治疗性口服或静脉输注抗生素治疗。 注：接受预防性抗生素治疗（例如，为预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺病加重）的患者可以入组。 25 开始研究治疗前4 周内接种了减毒活疫苗，或预计在阿替利珠单抗治疗期间或接受最后一剂阿替利珠单抗后5 个月内需要接种此类疫苗。 26 既往接受过CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法、抗PD-1 和抗PD-L1 治疗性抗体治疗。 注：对于既往接受过抗细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）治疗的患者， 如果满足下列要求，则可以入组本研究： – 抗CTLA-4 末次给药发生在随机化之前至少6 周。 – 抗CTLA-4 治疗未引发重度免疫相关不良反应史（CTCAE 3 或4 级）。 27 在入组之前4 周内接受过全身性免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白细胞介素-2）或仍处于这些药物的5 个半衰期内（4 周和5 个半衰期，以二者中较长者为准）。 注：允许既往接受过癌症疫苗治疗。 28 在入组之前2 周内，接受过全身性糖皮质激素或其他全身性免疫抑制药物治疗（包括但不限于糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子）。 注：1）接受过急性、低剂量（≤10 mg 口服泼尼松或等效药物）全身性免疫抑制药物治疗的患者可以入组本研究。 2）允许使用糖皮质激素（≤10 mg 口服泼尼松或等效药物）治疗慢性阻塞性肺病、使用盐皮质激素类（例如，氟氢可的松）治疗直立性低血压，和使用低剂量糖皮质激素补充剂治疗肾上腺皮质功能减退。与化疗相关的排除标准