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肺癌病友群揭秘,肺癌免疫治疗是什么?

肺癌病友交流群 2022年12月28日 12:00 216 癌症群管理
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肺癌病友群提问,什么是肺癌的免疫治疗?

从100多年前的“科利毒素”开始,免疫治疗已经有很长历史,形式也是多种多样。最广义来说,任何能影响免疫系统功能的疗法都是免疫治疗。目前发现所谓的化疗、放疗、靶向药物治疗,很多也都能影响免疫系统,从某种意义上说,它们也是免疫药物。

现在社会上乱七八糟的东西都把自己包装成了免疫疗法,给患者带来极大困惑:肺癌治疗中,到底什么样的免疫疗法有效呢?对科学家来说,这个问题比较复杂,但对于大众来说,很简单,目前有效的肺癌的免疫治疗,就是免疫检验点抑制剂,包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA4抑制剂等。这类免疫疗法通过药物激活人体自身免疫系统,从而对抗癌症,因此被称为“主动免疫疗法”。

市面上还有另一大类免疫疗法,是通过从外部输入大量免疫细胞来对抗癌症,比如CAR-T、TCR-T等,它们被称为“被动免疫疗法”。目前,没有证据证明被动免疫疗法对治疗肺癌有效。

目前欧美针对肺癌批准上市的免疫药物有三种:PD-1抑制剂纳武单抗(nivolumab,也称Opdivo或O药)、PD-1抑制剂派姆单抗(pembrolizumab,也称Keytruda或K药)和PD-L1抑制剂阿特珠单抗(atezolizumab,也称Tecentriq或T药)。

除了它们三个,美国和中国都还有好几个类似的免疫药物正在临床开发,值得关注。

免疫治疗改变了很多晚期患者的命运

(二)免疫检验点抑制剂在肺癌中效果如何?这个用两张图来展示比较清楚(图16、图17)。

非小细胞肺癌免疫治疗生存率

图16 非小细胞肺癌整体缓解率

小细胞肺癌免疫治疗

图17 小细胞肺癌整体缓解率

整体看来,无论是非小细胞肺癌还是小细胞肺癌,使用免疫疗法后,10%~20%患者的肿瘤会显著缩小。

由于这个响应率看起来不够高,因此科学家一直在寻找“生物标记物”,来预测哪些患者更可能从免疫疗法中受益,目前有一些初步进展。

比如,整体来说,如果肿瘤组织的PD-L1蛋白表达越高,响应率就会越高。

PD-1/PD-L1类免疫药物提高了肺癌患者生存率

在临床试验中,如果一位患者超过50%的肿瘤细胞都表达PD-L1,那么他/她的肿瘤有近50%机会缩小。对于这些患者,免疫疗法从各方面都明显强于化疗。最近还发现,如果癌细胞的肿瘤突变负荷高(DNA突变数量多),那么免疫疗法效果更好。

比如,在对化疗耐药的小细胞肺癌中,Nivolumab的整体有效率是11%,但如果是肿瘤突变负荷高的患者,那么有效率是21%,几乎翻了一番。

这还没完,如果用Nivolumab配合另一个免疫药物Yervoy(伊匹单抗,俗称Y药),那么在肿瘤突变负荷高的小细胞肺癌患者里,有效率会高达46%!

有证据显示,如果PD-L1表达量和肿瘤突变负荷这两个生物标记物都高,那么响应免疫疗法的可能性还会进一步提高。

(三)

前面我们介绍了肺癌基因突变和肥向药物。那么大家自然要问,EGFR突变或ALK融合突变肺癌患者也可以用免疫疗法吗?

目前的答案是“不推荐”

根据目前已有的研究数据,无论是PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂,免疫治疗在EGRR突变患者中整体效果不佳,ALK突变患者看起来也不太好,但数据太少,现在还不好下结论。对于EGFR和ALK突变患者,一线治疗目前仍然推荐使用靶向药物。但最终耐药以后能否选择免疫药物,目前没有定论。

免疫疗法受到大家推崇,一方面是对部分晚期患者有很好的疗效,另一方面是毒副作用相对化疗来说比较可控。

但“是药三分毒”,这句话对免疫疗法依然适用。

大家过分关注免疫疗法的效果,忽略了它的安全性问题。诚然,免疫疗法的副作用相对比较小,但不代表没有,对于某些患者,可能非常严重,比如肺炎、结肠炎、肝炎、胰腺炎、皮疹、甲状腺异常等,还包括危险性极高的致死性心肌炎、急性间质性肺炎及急性呼吸窘迫综合征等。在临床试验中,甚至有人因为副作用而去世


PD-L1阳性,高肿瘤突变负荷,高微卫星不稳定性(MSI-H)

随着免疫疗法的广泛使用,另一个意想不到的副作用开始浮出水面:小部分患者接受免疫治疗后,肿瘤不仅没缩小,还出现了加速进展,肿瘤生长速度达到治疗前的两倍以上!最近还有个不幸的发现,是PD-1免疫药物加上EGFR靶向药物能产生意想不到的严重副作用,好几位尝试的患者因此丧命。

这些不幸都给医生和患者敲响了警钟:我们对免疫疗法还不够了解,它能帮助很多人,但它不是所有人的救命稻草。因此,大家不能盲目尝试免疫疗法,必须在有经验医生的指导下使用。对于身体状态不好的患者,或者年龄较大的患者,要尤其小心,随时监控毒副作用。

如果发生了严重副作用,患者可能需要停止治疗并且接受大剂量的皮质类固醇来抑制免疫系统。


(四)

与靶向疗法和化疗相比,免疫疗法最大的优势之一,就是疗效可能具有持久性。很多人因此误解,免疫疗法不会出现耐药性。

这是不对的。免疫疗法的耐药性也是很大的问题,是研究的最前沿热点和靶向药物很类似,免疫治疗的耐药也可以分两大类:

1.原发性耐药。肿瘤对免疫疗法毫无反应,甚至变得更糟糕

2.获得性耐药。肿瘤本来响应免疫疗法,但一段时间后,由于肿瘤细胞发生改变,再次躲避免疫系统追杀,出现复发。

对抗这两种耐药,策略是不同的。

对原发性耐药,说明病细胞可能不是单独使用PD-1通路来逃脱免疫系统的。我们需要研究这些肿痛免疫逃逸的其他分子机制。如果能找到,就能给这些患者带来新的药物。对获得性耐药,则需要对比肿瘤在治疗前和治疗后发生了什么变化。肿瘤一开始有响应,说明走对路了,但病细胞是进化大师,会想方设法改变自己,适应新环境,包括新的免疫系统。通过了解肿瘤如何逃避本来有效的免疫攻击,就能开发出新的药物,或者使用新的组合疗法。


免疫药物也可能遇到耐药总之,免疫治疗作为新兴疗法,给我们带来了很多新希望,但它在肺癌临床实践中还有很多“未解之谜”,需要更多研究。希望随着数据的不断丰富,大家能一起解开更多的免疫治疗的“谜题”。

小结

免疫治疗分为主动免疫和被动免疫两类,目前肺癌免疫治疗属于主动免疫治疗。

免疫疗法整体有效率为10%~20%,具有高肿瘤突变负荷、PD-L1阳性等特性的患者响应率更高。

EGFR突变和ALK融合突变肺癌患者不推荐使用PD1免疫疗法。


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