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egfr基因突变病友群,肺癌靶向治疗价值

肺癌病友交流群 2022年08月01日 12:55 462 癌症群管理

肺癌临床使用的TKI包括:①针对EGFR(表皮生长因子受体)的TKI(EGFR-TKI):厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗;②针对HER2的TKI:曲妥珠单抗;③多靶点受体TKI:克唑替尼,凡德他尼,舒尼替尼,索拉非尼等。

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肺癌靶向治疗EGFR突变

(一)表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)

EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物,EGFR基因位于第7号染色体短臂上(7p12),长约118kb,由28个外显子组成。其转录形成的mRNA长约5600bp,编码的EGFR是相对分子质量为170kD的跨膜糖蛋白,由1186个氨基酸组成。EGFR家族(或称为人表皮生长因子受体家族,HER家族),包 括EGFR(HER1、erbB-1),erbB-2(HER2、HER-2、p185/neu),erbB-3(HER-3),erbB-4 (HER-4)。为结构相似的受体酪氨酸激酶蛋白,都包括胞外区、跨膜区、胞内区三部分。与胞外区结合的配体分子有:表皮生长因子( epidermal growth factor,EGF),转化生长因子α( transforming growth factor-α,TGF-α),B细胞生长因子( B-cell growth factor,BCGF),肝素结合表皮生长因子样生长因子( heparin-binding epidermalgrowth factor like growth factor,HBEGF )等。EGFR表达于正常上皮细胞表面,而在一些肿瘤细胞中常过表达,EGFR的过表达和肿瘤细胞的转移、浸润、预后差有关。EGFR下游的信号转导通路主要有两条:一条是Ras/ Raf/ MEK/ERK-MAPK通路,而另一条是PI3K/Akt/ mTOR通路。


目前针对EGFR的分子靶向治疗药物主要有2类:抗EGFR 单克隆抗体和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂( epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)。两者的作用机制不同。

1.抗EGFR 

单克隆抗体此类单克隆抗体通过识别EGFR细胞外部分以阻止配体EGF 与EGFR 结合,从而阻断细胞信号传递。西妥昔单抗( cetuximab)是一种人鼠嵌合型单克隆抗体,可竞争性地与EGFR结合,西妥昔单抗与EGFR结合后可抑制由内源性配体引起的EGFR活化,使细胞生长周期障碍,即G1期停止,细胞增殖减少,细胞凋亡增加,血管生成减少,侵袭力、转移能力降低。帕尼单抗和马妥珠单抗也属于这一类药物。

2. EGFR-TKI

此类小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂主要为小分子喹啉类化合物,能够与细胞内酪氨酸激酶结构域上ATP位点竞争性结合,可逆性、选择性抑制EGFR相关的酪氨酸激酶活性及细胞内磷酸化过程,进而抑制EGFR下游的信号转导,从而阻断EGFR 诱导的体外肿瘤细胞的生长,加速细胞凋亡,拮抗血管生成,抑制肿瘤转移,阻断肿瘤生长。目前应用较多的EGFRTKI主要有3种:吉非替尼(gefitinib,ZD1839)即易瑞沙( iressa),厄洛替尼( erlotinib,OSI-774)即特罗凯(tarceva)和埃克替尼( icotinib hydrochloride)。

EGFR突变是靶向药物治疗奏效的一个必要前提。肿瘤对靶向治疗药物敏感则主要在于EGFR的突变,在所有患者中约有24.5%发生EGFR突变。EGFR突变主要发生于19区的746~752位密码子缺失和21区的第858位密码子点突变。突变可能引起其编码的氨基酸在空间上重新定位,增强其与ATP 或TKI结合的稳定性。使用特异性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)阻断EGFR细胞内传导通路后将会阻断肿瘤细胞的生长、转移或诱导凋亡,且能明显提高生存率。

尽管在部分EGFR 突变的NSCLC 患者中,吉非替尼和厄洛替尼可以达到很好的疗效,但治疗6~12个月后发生的耐药明显限制了患者的生存时间。随着对耐药分子和细胞机制深入了解,已发现2 种主要的耐药机制。第一种是T790M 突变所致继发性的EGFR,即EGFR 基因20 号外显子编码苏氨酸的第790位T突变为M( threonine at position 790,T790M),该突变是肿瘤细胞对吉非替尼和厄洛替尼获得性耐药的重要原因。T790M 引起EGFR 空间构象改变,增加EGFR 和ATP 的亲和力,从而削弱吉非替尼或厄洛替尼和EGFR-TKI 区域的结合能力,导致获得性的EGFR-TKI 耐药。

MET基因扩增是TKI 获得性耐药的另一原因,约20% EGFR-TKI 获得性耐药的产生是由于MET 基因扩增。Bean 等在吉非替尼获得性耐药患者中检测到MET 基因高水平扩增,明确MET 基因扩增激活ErbB3 /PI3K/Akt 信号途径,绕过吉非替尼治疗的靶点,导致NSCLC 细胞对吉非替尼产生耐药。


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