肺癌，一个简单的词汇却承载着无数家庭的忧虑与重负。它不仅是一个医学名词，更是一场没有硝烟的生命之战。而在这场战役中，信息、支持以及彼此间的连接显得尤为...
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egfr基因突变病友群，肺癌靶向治疗价值
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2022年08月01日 12:55 962
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肺癌临床使用的TKI包括：①针对EGFR（表皮生长因子受体）的TKI（EGFR-TKI）：厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗；②针对HER2的TKI：曲妥珠单抗；③多靶点受体TKI：克唑替尼，凡德他尼，舒尼替尼，索拉非尼等。
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（一）表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）
EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物，EGFR基因位于第7号染色体短臂上（7p12），长约118kb，由28个外显子组成。其转录形成的mRNA长约5600bp，编码的EGFR是相对分子质量为170kD的跨膜糖蛋白，由1186个氨基酸组成。EGFR家族（或称为人表皮生长因子受体家族，HER家族），包 括EGFR（HER1、erbB-1），erbB-2（HER2、HER-2、p185/neu），erbB-3（HER-3），erbB-4 （HER-4）。为结构相似的受体酪氨酸激酶蛋白，都包括胞外区、跨膜区、胞内区三部分。与胞外区结合的配体分子有：表皮生长因子（ epidermal growth factor，EGF），转化生长因子α（ transforming growth factor-α，TGF-α），B细胞生长因子（ B-cell growth factor，BCGF），肝素结合表皮生长因子样生长因子（ heparin-binding epidermalgrowth factor like growth factor，HBEGF ）等。EGFR表达于正常上皮细胞表面，而在一些肿瘤细胞中常过表达，EGFR的过表达和肿瘤细胞的转移、浸润、预后差有关。EGFR下游的信号转导通路主要有两条：一条是Ras/ Raf/ MEK/ERK-MAPK通路，而另一条是PI3K/Akt/ mTOR通路。
目前针对EGFR的分子靶向治疗药物主要有2类：抗EGFR 单克隆抗体和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（ epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）。两者的作用机制不同。
1.抗EGFR
单克隆抗体此类单克隆抗体通过识别EGFR细胞外部分以阻止配体EGF 与EGFR 结合，从而阻断细胞信号传递。西妥昔单抗（ cetuximab）是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，可竞争性地与EGFR结合，西妥昔单抗与EGFR结合后可抑制由内源性配体引起的EGFR活化，使细胞生长周期障碍，即G1期停止，细胞增殖减少，细胞凋亡增加，血管生成减少，侵袭力、转移能力降低。帕尼单抗和马妥珠单抗也属于这一类药物。
2. EGFR-TKI
此类小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂主要为小分子喹啉类化合物，能够与细胞内酪氨酸激酶结构域上ATP位点竞争性结合，可逆性、选择性抑制EGFR相关的酪氨酸激酶活性及细胞内磷酸化过程，进而抑制EGFR下游的信号转导，从而阻断EGFR 诱导的体外肿瘤细胞的生长，加速细胞凋亡，拮抗血管生成，抑制肿瘤转移，阻断肿瘤生长。目前应用较多的EGFRTKI主要有3种：吉非替尼（gefitinib，ZD1839）即易瑞沙（ iressa），厄洛替尼（ erlotinib，OSI-774）即特罗凯（tarceva）和埃克替尼（ icotinib hydrochloride）。
EGFR突变是靶向药物治疗奏效的一个必要前提。肿瘤对靶向治疗药物敏感则主要在于EGFR的突变，在所有患者中约有24.5%发生EGFR突变。EGFR突变主要发生于19区的746～752位密码子缺失和21区的第858位密码子点突变。突变可能引起其编码的氨基酸在空间上重新定位，增强其与ATP 或TKI结合的稳定性。使用特异性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阻断EGFR细胞内传导通路后将会阻断肿瘤细胞的生长、转移或诱导凋亡，且能明显提高生存率。
尽管在部分EGFR 突变的NSCLC 患者中，吉非替尼和厄洛替尼可以达到很好的疗效，但治疗6～12个月后发生的耐药明显限制了患者的生存时间。随着对耐药分子和细胞机制深入了解，已发现2 种主要的耐药机制。第一种是T790M 突变所致继发性的EGFR，即EGFR 基因20 号外显子编码苏氨酸的第790位T突变为M（ threonine at position 790，T790M），该突变是肿瘤细胞对吉非替尼和厄洛替尼获得性耐药的重要原因。T790M 引起EGFR 空间构象改变，增加EGFR 和ATP 的亲和力，从而削弱吉非替尼或厄洛替尼和EGFR-TKI 区域的结合能力，导致获得性的EGFR-TKI 耐药。
MET基因扩增是TKI 获得性耐药的另一原因，约20% EGFR-TKI 获得性耐药的产生是由于MET 基因扩增。Bean 等在吉非替尼获得性耐药患者中检测到MET 基因高水平扩增，明确MET 基因扩增激活ErbB3 /PI3K/Akt 信号途径，绕过吉非替尼治疗的靶点，导致NSCLC 细胞对吉非替尼产生耐药。
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