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肺癌骨转移必死无疑吗,肺癌骨转移能活多少年？
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2022年06月28日 16:06 1129
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肺癌是最常见的恶性肿瘤，Parkin等统计各肿瘤在北美地区的发生率，肺癌占全部恶性肿瘤的12.8%。骨是肺癌转移的好发部位，其他常见的转移包括肺内转移、肝转移和脑转移。骨转移也是肺癌的主要致死原因之一。肺癌骨转移的诊断率比较低，骨痛、病理性骨折、局部压迫导致功能障碍和高钙血症也使治疗变得复杂。约有2.3%的患者以骨转移为首发的肺癌症状，约30%~40%的进展期肺癌患者会发生骨转移。
许多并发症也与骨转移有关，如严重骨痛、病理性骨折、高钙血症和行为能力降低等。研究显示，50%肺癌骨转移患者发生了骨骼相关事件。本章主要讨论肺癌骨转移的诊断、治疗和预后情况。
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一、肺癌骨转移的概述
肺癌骨转移的发生率与部位和原发癌的病理类型有关（表10-0-1）。Coleman指出肺癌骨转移的发生率为30%~40%。最常见转移的病理类型为腺癌，其次为小细胞癌和鳞癌。腺癌骨转移发生率最高，约为80%~90%，小细胞肺癌和鳞癌发生骨转移约占10%~20%。骨转移的病灶以多发为主。单发骨转移占肺癌骨转移的比例小于10%。其好发部位依次为：肋骨、脊柱和骨盆；肺癌骨转移以腺癌为主，又常侵犯肋骨及胸椎。其原因可能为腺癌多发生于肺的周边，易造成直接侵犯而累及肋骨及胸椎。另外，肿瘤细胞经血液循环到达骨骼，也易在含红骨髓的躯干骨生长和繁殖，而较少在含黄骨髓的四肢长骨生长。肺癌细胞转移到骨释放出可溶介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。
常见恶性肿瘤的骨转移发生率及预后表10-0-1
二、骨转移的病理生理和临床症状
骨转移的病理生理和临床症状正常骨代谢涉及骨吸收和新骨形成之间的平衡。肿瘤细胞不能维持这种平衡。骨含有大量的增殖调节因子，是肿瘤细胞最适宜的内环境。肿瘤细胞可以产生大量的内分泌调节因子，如肿瘤坏死因子、TGF-β、IL-1、IL-6、BMPs、IGFs、破骨细胞激活因子和前列腺素等，都参与骨重塑过程。正常细胞核肿瘤细胞均可分泌这些因子，以刺激破骨细胞活性。另外，肿瘤因子还可以激活骨基质释放增殖因子，促进肿瘤细胞增生。
骨转移是原发肿瘤通过血液播散到血管丰富的骨骼部位继续生长，主要表现为弥漫性骨膜炎、骨质中断或溶骨性肿瘤破坏，三者可同时出现。最常见的转移部位为骨盆、肋骨、椎体和长骨，特别是股骨。末梢长骨很少被累及。肺癌骨转移通常是溶骨性破坏，当骨的强度减弱时，可能导致病理性骨折。最常见的病理性骨折的部位是肋骨和椎体，但是由于股骨承重原因而成为病理性骨折的另一个好发部位。椎体转移导致局部膨胀或塌陷而引起脊髓压迫，常表现为背痛，如果未及时发现，可造成严重和不可逆性的神经后遗症。溶骨性骨转移能使血钙增加，而小细胞肺癌患者肺外表现较少出现高钙血症，如血钙升高，通常提示有明显的骨和骨髓受累。
三、骨转移的诊断
由于承重骨的转移易发生骨折，破坏性椎体肿瘤能导致脊髓压迫，所以应重点检查这些部位。如能及早发现，及时治疗，可预防主要骨骼并发症。
许多方法可用来检查骨转移。对任何有症状区域，X线检查应作为基本检查。X线检查有助于检测溶骨性骨转移部位骨髓和骨皮质破坏受累程度，也可用于证实其他影像学的发现，但是不能显示没有骨破坏的转移。放射性核素骨扫描是最常应用的诊断技术。虽然常规骨扫描检测早期无症状的肺癌骨转移作为临床分期的依据仍有争议（因为退行性变和创伤性骨损伤常有假阳性），但是多数主张对于有骨转移症状、胸痛或血清钙、碱性磷酸酶升高的非小细胞肺癌，应做骨扫描检查。当然，孤立性浓聚并不能肯定骨转移，应做局部活检或其他影像学检查进一步证实。
CT和MRI可作为检查骨转移的筛选手段，二者能进一步确定骨扫描和X线平片检查的异常表现。检查破坏性骨肿瘤，CT比X线敏感；MRI能显示异常骨髓，是一种检测骨转移的高敏感技术。然而，MRI经常难以区别肿瘤和一些治疗后的改变或骨折。正电子发射扫描（PET）是评价肺癌患者的最新影像手段，氟脱氧葡萄糖（FDG）PET扫描更多用于肺癌患者分期。研究显示，应用全身PET扫描作为术前小细胞肺癌分期，能证实常规方法不能发现的远处转移，同时其敏感性和特异性分别为95%和83%。PET和常规放射性核素骨扫描检查骨转移，其准确性为96%和66%。随着PET扫描的广泛应用和经验积累，可能成为检测骨转移的常规手段。
肿瘤骨转移的部位通常首先累及中轴骨，其次为股骨、肱骨，极少累及肢体远端。肺癌的骨转移好发于胸部和脊柱，可能与以下因素相关：①胸部离肺癌的原发部位最近，易于直接转移；②肺的淋巴管与肋骨淋巴管有直接或间接交通，这些淋巴管进入胸导管或直接侵犯肺静脉进入体循环形成血行播散；③胸部血液循环异常丰富，癌细胞通过血行转移的几率大大增加；④脊柱比骨盆转移早，常见的原因可能是肺癌直接侵犯胸椎，加上脊柱旁有丰富的血流缓慢的无瓣膜的静脉网，使得癌细胞有机会和时间在此停留；⑤骨盆、四肢、头颅这些远离肺癌原发部位的骨组织主要经血行转移，因而与它们的局部血流量成正比。
肺癌骨转移多为溶骨性破坏，小细胞未分化癌及少数腺癌可表现为成骨性破坏。骨转移患者中，86%为溶骨性破坏，6.9%为成骨性破坏，6.9%为混合性破坏。原发性肺癌并发高钙血症的发生率为26%。癌患者的高钙血症主要并非由于骨转移所致的破骨细胞活性增大引起骨骼中钙进入细胞外液所致，可能是由肿瘤所分泌的PTHrP等所致，与骨转移无关。因而在伴有骨转移的肺癌患者中，高钙血症的发生率并不高。
肺癌骨转移症状：骨转移早期一般无任何症状，骨放射性核素扫描可发现有病变的骨骼。骨转移症状与肿瘤转移的部位、数量有关，如肺癌肋骨转移引起的胸痛，多表现为胸壁部位局限的、有明确压痛点的疼痛。脊髓转移引起后背部正中或病变部位疼痛，而四肢或躯干的骨转移引起该部位的局限性疼痛。骨转移并非威胁肺癌患者生命的直接原因，但如果肿瘤转移到机体承重骨如颈椎、胸椎、腰椎等部位则可造成瘫痪的严重后果。
因此对肺癌出现骨转移患者应及时治疗。对于怀疑有骨转移的肺癌骨转移患者，需行进一步检查以帮助明确诊断。常规的检查包括全血细胞计数、肌酐、电解质、肝功能、血清钙等生化指标；X线、CT、MRI检查；全身放射性核素骨扫描（ECT）检查；全身的PET-CT检查有助于进一步判断可能的骨转移灶及其他少见的内脏转移。
四、肺癌骨转移的治疗方式有哪些？
对于肺癌远处转移（包括骨转移）的治疗在NCCN指南中进行了描述。针对肺癌骨转移，伴有局部症状，可以通过采用外照射放疗以减轻症状，药物治疗可以应用二膦酸盐或地诺单抗治疗以预防和治疗骨转移灶。需要注意的是，地诺单抗可以导致严重的低钙血症，对于甲状腺功能减退的患者或维生素D缺乏的患者，发生低钙血症的风险升高。临床针对肺癌骨转移常见的治疗方法有以下几种。
（一）外科治疗
肺癌骨转移外科治疗目的主要在于缓解疼痛，预防骨折和恢复功能。股骨近端和髋关节区域的骨转移应该积极处理。长骨骨转移出现下列情况建议行预防性手术治疗：①放疗后局部仍持续疼痛或疼痛加重；②孤立的溶骨性骨转移病变超过50%周径的骨皮质；③股骨骨折累及小转子时；④长骨弥漫性侵犯。一般来说，对于长骨骨转移，髓内针固定的效果要好于髓外钢板加压固定。更彻底的手术如完全关节置换术，经常用于长骨近端受损，特别是当髋臼受累时。放射治疗通常在转移灶手术固定后进行。Broos等对60例单纯手术和手术后加放疗治疗患者的随访发现，只有术后加放疗患者功能明显改善。术前一定要考虑患者预期寿命，一般来讲预期寿命大于3个月时才考虑手术治疗。椎体转移发生脊髓压迫、脊柱不稳定或保守治疗无效时可考虑手术治疗。虽然椎板切除术常用于解除脊髓压迫，但易导致脊柱不稳定和功能恢复差，大多数脊柱转移以前部解压固定效果较好。Patchell等发表了一组随机临床研究，即手术加放疗和单纯放疗比较。此研究早期即被终止，因为接受手术的患者能立即恢复功能，同时恢复程度明显好于单纯放疗。所以，脊髓受压时应首选手术治疗。
（二）化学药物治疗
全身化学治疗在治疗肺部原发病灶的同时亦能起到控制骨转移的发展、缓解疼痛的作用，因此不仅可以止痛，而且可以杀灭癌细胞，控制其生长。尤其是以大剂量顺铂为主的联合化学治疗方案效果较为显著。有些病例在复查X线片时发现骨转移灶消失，新的骨皮质形成。由于肺癌病例在出现骨转移时，体内其他脏器可能亦存在潜在的微转移灶，因此全身联合化学治疗在治疗骨转移灶的同时对其他可能存在的潜在转移灶亦有治疗作用。还有唑来膦酸，主要就是针对骨转移治疗的。
（三）放射治疗
放射治疗可分为60钴照射、深部X线机及直线加速器等几种方法。对于孤立性骨转移灶，在肺部病灶经化学治疗控制、稳定后，可给予大剂量、短疗程的放射治疗，起到缓解疼痛并杀灭癌细胞、控制病灶发展的作用。约50%的患者在放射治疗后，疼痛可完全缓解，约75%的患者疼痛可显著减轻。放疗是缓解骨转移疼痛、防止病理性骨折发生及脊柱压缩最常用的方法。其目的是缓解症状，恢复功能，防止病情加重。放疗对70%以上的患者有效。放疗肿瘤组织（RTOG）报道了大量接受不同剂量放疗的患者的随访结果，超过1000例的随机研究显示，低剂量长周期治疗和高剂量短周期治疗效果一样。
有意义的是，重新分析研究结果时把止痛因素考虑进去，发现长周期治疗有较好的止痛效果。另有研究显示，单一高剂量（8Gy）和小剂量分次（30Gy分10次）治疗比较，前者需要再治疗的频率是后者的2倍。但是高剂量单次治疗对于预计寿命较短者的局部转移所致疼痛的控制仍有效。对预期寿命较长的患者应采用长周期治疗。
放疗是椎体转移致脊髓压迫的重要治疗方式。对于行走能力弱、无麻痹的患者，放疗同时给予高剂量地塞米松，标准放疗剂量为30Gy，且可随病情变化调整，有效率可达40%~60%，治疗前的神经功能状态可作为预后参考指标。一项研究显示，80%有效，其中49%功能障碍改善，31%症状改善。前椎板切除术和脊柱固定术后进行放疗效果更佳。
（四）镇痛治疗
镇痛治疗是控制肺癌骨转移症状的重要方式，同时也作为放疗、手术和（或）全身治疗的辅助手段。前列腺素在肺癌骨转移的骨破坏和骨形成中发挥重要作用，它可直接刺激转移瘤细胞，同时激活疼痛受体（伤害感受器）。非甾体抗炎药（NSAIDs）可作用于外周疼痛感受器，单独使用可治疗轻度疼痛，或与阿片类药物联合治疗较严重的疼痛。使用这些药物时，应注意其剂量限制，并监测患者可能出现的胃肠、肝脏和肾脏毒性。疼痛较重需要使用阿片类药物，它们通常作用于中枢神经系统，在炎症状态下也作用于外周阿片受体。吗啡是最常见的阿片类药物，临床应用很广。芬太尼是使用最广泛的经皮肤途径吸收的阿片类药物。吗啡、盐酸羟吗啡酮和氢可酮通常为栓剂。镇痛治疗必须遵循个体化和长效辅助短效药物的原则。同时使用NSAIDs可减少阿片类的剂量，从而减轻后者的不良反应。应仔细观察患者疼痛的控制情况并预防阿片类药物常引起的便秘。
许多药物可以提高阿片类药物的疗效。皮质类固醇可减轻炎症，在治疗脊髓受压时有特殊作用。骨痛和神经性疼痛常常共存，尤其是在神经根或脊髓受压时。三环类抗抑郁药、抗惊厥药和神经抑制药均可增强阿片类药物治疗神经性疼痛的效果。
其他镇痛的药物还有地西泮、羟嗪、二膦酸盐类和降钙素等。顽固性疼痛可以寻找疼痛专家或疼痛门诊求得镇痛方法，特殊情况下可应用麻醉方法（神经阻断）或神经外科方法。
（五）靶向治疗
放射性核素内照射治疗其实是一种肺癌骨转移的靶向治疗。对于全身多发性骨转移的患者不宜进行放射治疗，这时可采取放射性核素治疗。放射性核素能够减少骨转移引起的骨质破坏、溶解，并可消除或减轻由于骨转移所致的剧烈疼痛，同时抑制骨转移灶的发展。但因它也可造成骨髓抑制反应，原则上不和化学治疗同用，并须定期观察白细胞变化。肺癌骨转移还需结合肺癌的病症进行治疗，肺癌主要分为两大类，一类是小细胞肺癌，另一类是非小细胞肺癌。小细胞肺癌不能使用靶向治疗；非小细胞肺癌包括鳞癌、腺癌、鳞腺癌和大细胞癌。核素药物（如153Sm-ENTMP，氯化89锶）可通过聚集放射转移灶以缓解疼痛。不良反应有骨髓抑制（血小板减少症），特别是在患者曾进行过化疗和（或）放疗，以及核素药物半衰期长的情况下。当脊柱转移时，如出现硬膜外转移灶，则禁忌核素治疗。
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