ALK-TKI治疗非小细胞肺癌指南（2025版）在线阅读

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间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是非小细胞肺癌（NSCLC）重要的驱动基因之一。ALK酪 氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）对 ALK融合基因阳性 NSCLC患者有显著疗效。截至 2024年 12月 31日， 克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克共8个ALK-TKI 被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市（按照获得 NMPA 批准上市时间排序），为 ALK融合基 因阳性晚期NSCLC患者提供了靶向治疗药物。为规范ALK-TKI的使用，中国医师协会肿瘤医师分会 和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会组织专家编写了《间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑 制剂治疗晚期非小细胞肺癌指南（2025 版）》。指南从 ALK 融合基因检测、ALK-TKI 靶向治疗、 ALK-TKI不良反应管理以及治疗后患者随诊等 4个方面给出推荐意见，为 ALK融合基因阳性 NSCLC 患者的规范治疗提供参考。

非 小 细 胞 肺 癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）是肺癌最主要的病理类型，约占全部肺癌 患者的 85%［1］ 。随着分子检测技术和精准医学的 发展，表皮生长因子受体（epidermal growth factor  receptor， EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）融合等肺癌驱动基因相继 被发现，针对相应靶点靶向治疗药物的疗效和安全 性明显优于传统化疗［2］ 。ALK 是胰岛素受体酪氨 酸激酶超家族成员［3］ 。在 NSCLC 患者中最常见的 ALK融合基因是EML4-ALK，发生率为3%～7%［4-6］ 。 已报道的 EML4-ALK 变体亚型有 20 余种，其中 60% 以上是变体 1 和变体 3 ［7］ 。不同 EML4-ALK 变 体患者对 ALK-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase  inhibitor， TKI）的疗效是否存在差异尚无定论［8］ 。 为了规范 ALK-TKI 的使用，在《间变性淋巴瘤激酶 酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专 家建议（2024版）》基础上［9］ ，参考《Ⅳ期原发性肺癌 中国治疗指南（2024 版）》［10］ ，中国医师协会肿瘤医 师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科 学分会组织专家编写了《间变性淋巴瘤激酶酪氨酸 激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌指南（2025 版）》。 本指南从 ALK 融合基因检测、ALK-TKI 靶向治疗、 ALK-TKI 不良反应管理以及治疗后患者随诊等 4 个方面给出推荐意见，为 ALK 融合基因阳性 NSCLC患者的规范治疗提供有益借鉴。

一、指南制定方法学 

本指南以“anaplastic lymphoma kinase”、“tyrosine kinase inhibitor”和“non-small cell lung cancer”作为 关键词在 Pubmed、American Association for Cancer  Research Annual Meeting、American Society of Clinical Oncology Annual Meeting、European Society for  Medical Oncology Congress 和 World Conference on  Lung Cancer 进行检索，纳入了截至 2024 年 12 月 31日关于ALK-TKI在NSCLC中的Ⅰ～Ⅲ期临床研 究、荟萃分析、病例报告等文献。大型随机对照临 床研究和严谨的荟萃分析视为高证据级别；小型随 机对照临床研究、一般质量的荟萃分析、设计良好 的大型回顾性研究和病例对照研究视为稍低证据 级别；非对照的单臂临床研究、病例报告和专家观 点视为低证据级别。本指南推荐意见由来自肿瘤 科、肿瘤内科、呼吸与危重症医学科、呼吸内科、胸 外科、放疗科、病理科、感染科、临床药理中心等科 室的 47 位专家通过两轮电子邮件审阅后决定，由 75%～100% 专家达成共识视为一致推荐，若为高 证据级别则为1类推荐；若为稍低证据级别则为2A 类推荐；由50%～74%专家达成共识视为部分专家 推荐，为2B类推荐；由＜50%专家达成共识视为专 家分歧大，为3类推荐。本指南的循证医学推荐级 别分类详见表 1。本指南供中国的肿瘤科医师和 涉及ALK融合基因阳性NSCLC患者诊疗的相关学科医师参考。 

表1 指南推荐类别以及证据级别

二、临床现有ALK-TKI药物情况

ALK-TKI 通过抑制 ALK 融合蛋白磷酸化发挥 抗肿瘤作用。截至2024年12月31日，被中国国家 药 品 监 督 管 理 局（National Medical Products  Administration，NMPA）批 准 上 市 的 ALK-TKI 有 8个，包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、 布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克（按照获 得NMPA批准上市时间排序，表2）。已经发表研究 结果尚未被 NMPA 批准上市的 ALK-TKI 有康太替 尼、复瑞替尼、TGRX-326及SY-3505。 

表2 已经获得中国国家药品监督管理局批准上市的间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂

注：ALK为间变性淋巴瘤激酶； NSCLC为非小细胞肺癌； TKI为酪氨酸激酶抑制剂

三、ALK融合基因检测 

推荐意见 

1：推荐所有病理诊断为肺腺癌或者 含有腺癌成分的NSCLC患者检测ALK融合基因。 其他病理类型的NSCLC患者，也可尝试进行ALK 融合基因检测（1类推荐）。 推荐意见 2：检测推荐使用肿瘤组织标本，包括手术切除、活检及细胞学标本，若肿瘤标本无法 获得或质量不佳，血液标本、经病理评估后的细胞 学标本上清液可作为替代（1类推荐）。

常见的 ALK 融合基因检测方法有荧光原位杂 交（fluorescence in situ hybridization， FISH）、免疫组 织化学（immunohistochemistry， IHC）、实时荧光定 量聚合酶链反应（reverse transcription-quantitative  real-time polymerase chain reaction， RT-qPCR）和二 代测序（next generation sequencing，NGS）。FISH 技 术曾被认为是 ALK 融合基因检测的金标准，但由 于 FISH 检测存在局限性，其金标准的地位受到挑 战，同时结果判读可能出现不典型信号，例如单绿 信号（5′端荧光信号）或伴扩增等，造成假阴性，目 前临床更多将其作为其他检测方法的验证技术。 IHC 检测与 FISH 检测的一致率达 95%，并且具有 成本低、方便快捷的优点，特别是商业化的检测试 剂盒 Ventana ALK （D5F3） CDx 临床应用广泛，其 检测结果不仅灵敏度高，同时判读简单（二元判 读），但应该强调的是需要对参与判读的病理医师 进行培训，减少发生结果判读的假阳性情况，对于 染色结果不确定的患者可使用其他检测技术验证。 IHC 方 法 不 能 检 出 ALK 融 合 基 因 变 异 型 。 RT-qPCR 检测操作及结果判读简单、快捷，准确性 高，但该检测方法对标本的 RNA 提取质量有一定 要求，且无法检测未知的融合类型，存在假阴性的 可能。NGS 技术在检测已知或未知的 ALK 融合基 因的同时，还能发现 ALK 融合基因具体位点、耐药 突变及其他驱动基因变异，但由于探针设计问题也 有可能存在检测结果的假阴性情况。NGS 检测对 象为 DNA 和 RNA，相较于基于 DNA 的 NGS，基于 RNA 的 NGS 不受内含子影响，可提升融合基因的 检出率。推荐实验室将 RT-qPCR、基于 DNA 和 RNA 的 NGS 技术与 IHC 方法同时应用，结果相互 补充，以保证 ALK 融合基因检测结果的准确性。 选择检测方法时，应综合考虑送检标本类型、标本 质量、费用、耗时等因素。ALK 融合基因规范化检 测具体可参考《中国非小细胞肺癌 ALK 检测临床 实践专家共识》［11-15］ 。

四、ALK 融合基因阳性晚期 

NSCLC 的靶向 治疗 

（一）一线治疗 推荐意见 3：ALK 融合基因阳性晚期 NSCLC 患者的一线治疗药物包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿 来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克 和依奉阿克（按照获得 NMPA 批准上市时间排 序）。优先推荐阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛 拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克（1类推荐；图1）。 PROFILE 1014 研 究［16-17］和 PROFILE 1029 研 究［18］ 显示了克唑替尼的疗效优于培美曲塞联合铂 类药物方案化疗。以研究的主要终点无进展生存 时间（progression-free survival， PFS）为例，PROFILE  1014研究克唑替尼组的中位PFS为10.9个月（95% CI：8.3～13.9个月），培美曲塞联合铂类药物组的中 位 PFS 为 7.0 个月（95% CI：6.8～8.2 个月），两组对 比的风险比（HR）为 0.45（95% CI：0.35～0.60，P＜ 0.001）［16-17］ 。PROFILE 1029 研究克唑替尼组的中 位 PFS 为 11.1 个月（95% CI：8.3～12.6 个月），培美 曲塞联合铂类药物组的中位 PFS 为 6.8 个月（95%  CI：5.7～7.0 个月），两组对比的 HR 为 0.402（95%  CI：0.286～0.565，P＜0.001）［18］。 在 ASCEND-4 研究中，塞瑞替尼的疗效优于培美曲塞联合铂类药物 方案化疗，塞瑞替尼组的中位 PFS 为 16.6 个月 （95% CI：12.6～27.2 个月），培美曲塞联合铂类药 物组的中位 PFS 为 8.1 个月（95% CI：5.8～11.1 个 月），两组对比的 HR 为 0.55（95% CI：0.42～0.73， P＜0.001）［19］ 。 后续的多项研究对比了新一代 ALK-TKI 与克 唑替尼的疗效。ALEX研究阿来替尼组的中位PFS 为 34.8 个月（95% CI：17.7 个月～无法评估），克唑 替 尼 组 的 中 位 PFS 为 10.9 个 月（95% CI：9.1～ 12.9 个月），两组对比的 HR 为 0.43（95% CI：0.32～ 0.58，P＜0.000 1）［20-21］ 。J-ALEX研究阿来替尼组的 中位 PFS 为 34.1 个月（95% CI：22.1 个月～无法评 估），克唑替尼组的中位 PFS 为 10.2 个月（95% CI： 8.3～12.0 个月），两组对比的 HR 为 0.37（95% CI： 0.26～0.52）［22-24］ 。ALESIA 研究阿来替尼组的中位 PFS为41.6个月（95% CI：33.1～58.9个月），克唑替 尼组的中位 PFS 为 11.1 个月（95% CI：9.1～18.4 个 月），两 组 对 比 的 HR 为 0.33（95% CI：0.23～0.49）［25-26］ 。eXalt3 研究恩沙替尼组的中位 PFS 为 31.3 个月（95% CI：20.2 个月～无法评估），克唑替 尼组的中位 PFS 为 12.7 个月（95% CI：9.2～16.6 个 月），两组对比的 HR 为 0.50（95% CI：0.36～0.71， P＜0.001）［27-28］ 。ALTA-1L 研究布格替尼组的中位 PFS为24.0个月（95% CI：18.5～43.2个月），克唑替 尼组的中位 PFS 为 11.1 个月（95% CI：9.1～13.0 个 月），两组对比的 HR 为 0.48（95% CI：0.35～0.66， P＜0.001）［29］。CROWN 研究洛拉替尼组的中位 PFS 未达到，克唑替尼组的中位 PFS 为 9.1 个月 （95% CI：7.4～10.9 个 月），两 组 对 比 的 HR 为 0.19（95% CI：0.13～0.27）［30-31］ 。INSPIRE 研究伊鲁 阿克组的中位 PFS 为 45.90 个月（95% CI：28.32 个 月～无法评估），克唑替尼组的中位PFS为14.55个 月（95% CI：11.07～16.53 个月），两组对比的 HR 为 0.292（98.02%CI：0.199～0.430，P＜0.001）［32-33］ 。依 奉阿克的Ⅲ期临床研究依奉阿克组的中位 PFS 为 24.87 个月（95% CI：15.64～30.36 个月），克唑替尼 组的中位PFS为11.60个月（95% CI：8.28～13.73个月），两组对比的 HR 为 0.47（95% CI：0.34～0.64， P＜0.001）［34］ 。复瑞替尼的Ⅲ期临床研究复瑞替尼 组的中位 PFS 未达到（95% CI：无法评估～无法评 估），克唑替尼组的中位PFS为13.93个月（95% CI： 11.07～19.35 个月），两组对比的 HR 为 0.23（95%  CI：0.14～0.38，P＜0.001）［35］。阿来替尼、恩沙替 尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克的临 床试验结果均显示，与克唑替尼相比均具有更长的 PFS（表 3），因此这些药物成为一线治疗的优先选 择。但值得注意的是，目前仅有阿来替尼实现了总 生存时间（overall survival， OS）获益，克唑替尼、赛 瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼均未能实现 OS 获益， 洛拉替尼、伊鲁阿克、依奉阿克和复瑞替尼的OS数 据尚不成熟。

注：ALK为间变性淋巴瘤激酶； NSCLC为非小细胞肺癌； TKI为酪氨酸激酶抑制剂 图1 ALK融合基因阳性NSCLC治疗流程图

（二）二线治疗 

1. 克唑替尼耐药后的治疗 推荐意见 4：克唑替尼耐药后推荐再次进行肿 瘤组织基因和/或外周血基因检测，以明确耐药机 制。若为颅外的寡进展，可以在克唑替尼治疗基础 上联合局部治疗（2A 类推荐），也可以更换新一代 ALK-TKI治疗（1类推荐）；若为颅内进展或颅外广 泛进展，建议更换新一代 ALK-TKI 治疗（1 类推 荐）。新一代 ALK-TKI 包括塞瑞替尼、阿来替尼、 恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克（按照获 得 NMPA 批准上市时间排序）。优先推荐塞瑞替 尼、阿来替尼和布格替尼（图1）。 部分新一代 ALK-TKI 进行了克唑替尼耐药 NSCLC患者的Ⅲ期临床研究，包括塞瑞替尼对比培 美曲塞或多西他赛的ASCEND-5研究［36］ 、阿来替尼 对比培美曲塞或多西他赛的ALUR研究［37-39］ 以及布 格替尼对比阿来替尼的 ALTA-3 研究［40］ 。结果显 示，ASCEND-5研究塞瑞替尼组的中位PFS为5.4个 月（95% CI：4.1～6.9 个月），培美曲塞或多西他赛 组的中位 PFS 为 1.6 个月（95% CI：1.4～2.8 个月）， 两组对比的 HR 为 0.49（95% CI：0.36～0.67，P＜ 0.001）［36］ 。ALUR 研究阿来替尼组的中位 PFS 为 10.9 个月（95% CI：8.1～15.5 个月），培美曲塞或多 西他赛组的中位 PFS 为 1.4 个月（95% CI：1.2～ 1.6 个月），两组对比的 HR 为 0.20（95% CI：0.12～ 0.33，P＜0.001）［37-39］ 。ALTA-3 研究布格替尼组的 中位 PFS 为 19.3 个月（95% CI：15.7 个月～无法评 估），阿来替尼组的中位 PFS 为 19.2 个月（95% CI： 12.9 个月～无法评估），两组对比的 HR 为 0.97［40］ （95% CI：0.66～1.42，P=0.867，表4）。此外，还有多项Ⅰ、Ⅱ期临床研究探索了新一代ALK-TKI对克唑 替尼耐药 NSCLC患者的疗效。在上述药物对克唑 替尼耐药 NSCLC 患者的Ⅰ～Ⅲ期临床研究中，塞 瑞 替 尼 的 客 观 有 效 率（objective response rate， ORR）为 32.0%～39.1%［41］，阿 来 替 尼 的 ORR 为 50.6%～61%［42-43］ ，恩沙替尼的 ORR 为 52%［44］ ，布格 替尼的 ORR 为 52%～56%［45］ ，洛拉替尼的 ORR 为 46%～79.1%［46-49］，伊 鲁 阿 克 的 ORR 为 38.1%～ 69.9%［50-52］ （表 5）。虽然这些药物之间没有进行头 对头比较的临床研究，但是纳入研究的患者既往均 对克唑替尼耐药。这些药物均可作为克唑替尼耐 药 后 的 治 疗 选 择 。 尚 未 被 NMPA 批 准 上 市 的 ALK-TKI康太替尼［53］ 、复瑞替尼［54］ 和TGRX-326 ［55］ 的ORR分别为33.3%［53］ 、65.4%［54］ 和60.0%［55（］ 表5）。

2. 新一代ALK-TKI耐药后的治疗 

推荐意见 5：新一代 ALK-TKI 耐药后推荐再 次进行肿瘤组织基因和/或外周血基因检测，以明 确耐药机制（1 类推荐）。若为寡进展，可在原 ALK-TKI治疗基础上联合局部治疗（2A类推荐）。 若为广泛进展，可考虑化疗或参加合适的临床试验 （2A类推荐），后续靶向治疗目前仍在探索阶段，可 在权衡利弊后个体化选择（图1）。 塞瑞替尼、阿来替尼联合贝伐珠单抗、布格替 尼、洛拉替尼、伊鲁阿克、复瑞替尼、TGRX-326 和 SY-3505 均开展了包括新一代 ALK-TKI 耐药人群 的临床试验。上述药物均显示出一定的抗肿瘤活 性，塞瑞替尼的 ORR 为 25.0%［56］ ，阿来替尼联合贝 伐珠单抗的 ORR 为 8%［57］，布格替尼的 ORR 为 26.2%～34%［58-59］，洛 拉 替 尼 的 ORR 为 32.1%～ 47.6%［46-49］ ，伊鲁阿克的 ORR 为 54.5%［52］ ，复瑞替尼 的 ORR 为 22.2%［54］ ，TGRX-326 的 ORR 为 29.4%～ 37.8%［55］ ，SY-3505Ⅰ期临床试验的 ORR 为 38.3%， Ⅱ期临床试验的 ORR 为 47.5%［60］ （表 6）。部分 ALK-TKI 耐药患者的耐药原因可能包括依赖 ALK 信号转导通路（ALK 基因扩增和激酶域突变）和不 依赖 ALK 信号转导通路（旁路激活和组织类型转 化）等。旁路激活包括MET扩增/重排、EGFR激活/ 突 变 、KRAS 突 变 、KIT 扩 增/激 活 、IGF1R 激 活 、 NF2突变、YES1扩增、DUSP6缺失等。克唑替尼常 见耐药突变为 L1196M、G1269A、C1156Y、F1174L 等。塞瑞替尼常见耐药突变为 G1202R、F1174C/L 突变等，阿来替尼常见耐药突变为 G1202R、I1171 N/S/T 等 ，恩 沙 替 尼 常 见 耐 药 突 变 为 G1269A、 G1202R、E1210K 等。洛拉替尼常见耐药突变以复合突变为主，包括C1156Y/L1198F、G1202R/L1196M、 I1171N/D1203N 等［61-64］ 。体外实验结果显示，不同 ALK-TKI 对不同突变的 ALK 融合蛋白抑制活性不 一致［50］ 。因此，对于全身进展的患者，推荐在疾病 进展后再次进行疾病进展部位肿瘤组织活检，以明 确是否存在耐药突变。部分原 ALK-TKI 耐药突变 可能对其他ALK-TKI敏感，例如EML4-ALK G1202R、 EML4-ALK G1202del、EML4-ALK D1203N+E1210k 耐 药突变可能对洛拉替尼敏感［65］ ；阿来替尼 EML4-ALK  I1171 N/S、EML4-ALKL 1196M 耐药突变可能对塞瑞 替 尼、布 格 替 尼 和 洛 拉 替 尼 敏 感［65］；洛 拉 替 尼 L1198F耐药突变可能对克唑替尼治疗敏感［66-67］ 等。

表3 ALK-TKI一线治疗ALK融合基因阳性晚期NSCLC Ⅲ期临床研究的有效性结果

注：ALK为间变性淋巴瘤激酶； TKI为酪氨酸激酶抑制剂； NSCLC为非小细胞肺癌； PFS为无进展生存时间； OS为总生存时间； ORR为客 观缓解率；a 允许受试者既往接受≤一线化疗；b 为98.02% CI；c 为至疾病进展时间计算；−为无数据

表4 ALK-TKI治疗ALK融合基因阳性克唑替尼耐药晚期NSCLC III期临床研究的PFS及OS结果

注：ALK为间变性淋巴瘤激酶； TKI为酪氨酸激酶抑制剂； NSCLC为非小细胞肺癌； ORR为客观缓解率； DCR为疾病控制率； PFS为无进 展生存时间；a 180 mg/d剂量组(7 d导入期90 mg/d)；b Ⅱ期研究的数据；c 独立评审委员会评估；d 研究者评估；e 包括初治、一种或多种ALK-TKI 耐药的患者；f 包括ALK或ROS1融合基因阳性的患者，未注明独立评审委员会评估或研究者评估；g 包括ALK或ROS1融合基因阳性、克唑替 尼未治或耐药的患者；h 包括克唑替尼未治或耐药的患者；−为无数据

因此，需要根据检测结果选择合适的 ALK-TKI 治 疗。此外，对于多种 ALK-TKI 耐药的患者，可考虑 含铂两药或非铂单药方案化疗。 

（三）脑转移患者的治疗 

1. 脑转移患者的一线治疗 推荐意见 6：对于基线有脑转移的患者，优先 推荐新一代ALK-TKI治疗，包括阿来替尼、布格替 尼、洛拉替尼、恩沙替尼、伊鲁阿克和伊奉阿克（按 照获得NMPA批准上市时间排序；1类推荐）。 得益于对分子量、疏水性、氢键等的改造，新一 代 ALK-TKI 较克唑替尼有更强的血脑屏障穿透能 力和更少的P-糖蛋白相关的药物外排，颅内控制率 更佳［68］ 。上述 ALK-TKI 一线治疗Ⅲ期临床研究的 亚组分析结果显示了 ALK-TKI 对于基线伴有脑转 移患者的疗效。在基线伴有脑转移的患者亚组中， ALEX 研究阿来替尼组的中位 PFS 为 25.4 个月 （95% CI：9.2个月～无法评估），克唑替尼组的中位 PFS 为 7.4 个月（95% CI：6.6～9.6 个月），两组对比 的 HR 为 0.37（95% CI：0.23～0.58）［20-21］ ；J-ALEX 研 究阿来替尼组对比克唑替尼组的 HR 为 0.08（95%  CI：0.01～0.61）［22-24］ ；ALESIA 研究阿来替尼组的中 位PFS为42.3个月（95% CI：27.8～60.7个月），克唑 替尼组的中位PFS为9.2个月（95% CI：5.5～12.2个 月），两 组 对 比 的 HR 为 0.17（95% CI：0.09～ 0.33）［25-26］；eXalt3 研究恩沙替尼组的中位 PFS 为 11.8个月（95% CI：5.5个月～无法评估），克唑替尼组的中位 PFS 为 7.5 个月（95% CI：5.5～9.3 个月）， 两 组 对 比 的 HR 为 0.55（95% CI：0.30～1.01，P= 0.05）［27-28］ ；ALTA-1L研究布格替尼组对比克唑替尼 组的HR为0.25（95% CI：0.14～0.46）［29］ ；CROWN研 究洛拉替尼组的中位至颅内进展时间未达到（95%  CI：无法评估～无法评估），克唑替尼组的中位 PFS 为 16.4 个月（95% CI：12.7～21.9），两组对比的 HR 为 0.06（95% CI：0.03～0.12）［30-31］ ；INSPIRE 研究伊 鲁 阿 克 组 的 中 位 PFS 为 26.25 个 月（95% CI： 18.27个月～无法评估），克唑替尼组的中位 PFS为 11.01个月（95% CI：7.46～14.72个月），两组对比的 HR 为 0.215（95% CI：0.103～0.449，P＜0.001）［32-33］ ； 依奉阿克Ⅲ期临床研究依奉阿克组的中位 PFS 为 15.61个月（95% CI：8.34～24.90个月），克唑替尼组 的中位PFS为6.47个月（95% CI：4.60～10.12个月）， 两组对比的HR为0.36（95% CI：0.21～0.63）［34］ 。复 瑞替尼Ⅲ期临床研究复瑞替尼组的中位至疾病进 展时间（time to progression， TTP）未达到（95% CI： 无法评估～无法评估），克唑替尼组的中位 TTP 为 19.39 个月（95% CI：13.86～无法评估），两组对比 的HR为0.04（95% CI：0.01～0.14）［35］ 。虽然不是专 门针对脑转移患者开展的与克唑替尼头对头比较 的临床研究，但对基线伴有脑转移患者的亚组分析 结果显示，阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿 克和依奉阿克的PFS数据均优于克唑替尼（表3）。

表6 ALK融合基因阳性新一代ALK-TKI耐药晚期NSCLC临床研究的有效性结果

2. 克唑替尼耐药后脑转移患者的治疗

推荐意见 7：对于克唑替尼耐药后脑转移患 者，可选择的新一代TKI包括塞瑞替尼、阿来替尼、 恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克（按照获 得NMPA批准上市时间排序；1类推荐）。 在基线伴有脑转移的患者亚组中，ASCEND-5研 究 塞 瑞 替 尼 组 的 中 位 PFS 为 4.4 个 月（95% CI： 3.5～6.2个月），培美曲塞或多西他赛组的中位PFS 为 1.4个月（95%CI：1.2～1.6个月），两组对比的 HR 为 0.50（95%CI：0.33～0.76）［36］ ；ALUR 研究阿来替 尼组的中位 PFS 为 9.7 个月（95% CI：6.9 个月～无 法评估），培美曲塞或多西他赛组的中位 PFS 为 1.4个月（95%CI：1.2～1.6个月），两组对比的 HR为 0.12（95% CI：0.05～0.27，P＜0.001）［37-39］ ；ALTA-3研究 布格替尼组对比阿来替尼组的 HR 为 0.92［40］ （95%  CI：0.57～1.49；表4）。在基线有可测量颅内病灶的患 者亚组中，塞瑞替尼的颅内ORR为35%～39.1%［36，41］ ， 阿来替尼的颅内 ORR 为 64.0%～68%［39-40，42］ ，恩沙 替尼的颅内 ORR 为 70%［44］ ，布格替尼的颅内 ORR为 67%～73%［40，45］ ，洛拉替尼的颅内 ORR 为 42%～ 93.3%［46-48］ ，伊鲁阿克的颅内ORR为50.0%～64%［50-51］ ， 尚未获得NMPA批准上市的康太替尼和TGRX-326的 颅内ORR分别为33.3%［53］ 和60.0%［55］ （表5）。 五、ALK 融合基因阳性 NSCLC 的辅助靶向 治疗 推荐意见8：对于ALK融合基因阳性的ⅠB～ⅢA 期 NSCLC 患者，术后可选择阿来替尼辅助靶向 治疗。 早期ALK融合基因阳性NSCLC患者的辅助治 疗策略正处于积极探索阶段。ALINA 研究探索了 阿来替尼对比含铂化疗方案在 ALK 融合基因阳性 的ⅠB～ⅢA 期 NSCLC 患者术后辅助治疗中的疗 效 ，结 果 显 示 ，2 年 无 病 生 存 率 阿 来 替 尼 组 为 93.6%，化 疗 组 的 为 63.7%，两 组 对 比 的 HR 为 0.24（95% CI：0.13-0.43，P＜0.001）［69］ 。目前恩沙替 尼 术 后 辅 助 靶 向 治 疗 的 Ⅲ 期 随 机 对 照 研 究 （NCT05341583）正在进行中。 六、不良反应管理 推荐意见 9：推荐对所有接受 ALK-TKI 治疗 的患者进行 ALK-TKI 不良反应宣教，以便能够早 期识别并进行规范化管理。大部分ALK-TKI相关 不良反应可通过暂停给药并进行多学科综合治疗 获得有效控制，根据患者不良反应的恢复情况根据 药物说明书实施剂量调整方案（1类推荐）。 ALK-TKI治疗时间长，因此不良反应管理十分 重要。常见不良反应包括胃肠道不良反应（恶心、 呕吐、腹泻）、药物性肝损伤、高脂血症（高胆固醇血 症和高甘油三酯血症）、肾损伤、水肿、周围神经病 变等。心脏不良反应（QT间期延长和心动过缓等） 和间质性肺病是较为少见的不良反应，但可能造成 严重后果。一项针对 ALK-TKI 安全性的荟萃分析 结果显示，塞瑞替尼、布格替尼和洛拉替尼≥3 级 不良事件发生率约为 70%，克唑替尼、阿来替尼和 恩沙替尼≥3 级不良事件发生率约为 40%［70］ ，伊鲁 阿克≥3 级不良事件发生率约为 51.7%［32］ ，依奉阿 克≥3级不良事件发生率为55.7%［34］ 。

1. 恶心、呕吐：克唑替尼恶心和呕吐的发生率 分别约为 48% 和 43%，塞瑞替尼分别约为 68% 和 61%，阿来替尼分别约为9%和49%，恩沙替尼分别 约为 28% 和 16%，布格替尼分别约为 33% 和 20%， 洛拉替尼分别约为15%和13%，伊鲁阿克分别约为 18.9% 和 10.5%，依 奉 阿 克 分 别 约 为 70.2% 和 83.9%；大多数ALK-TKI相关的恶心、呕吐为1级或 2 级［32，34，71］ 。推荐患者少食多餐，选择易消化的食 品，避免进食甜、油腻食物。对于 1级或 2级恶心、 呕吐，推荐维持原 ALK-TKI给药剂量。对于≥3级 的恶心、呕吐，推荐暂停使用 ALK-TKI 并给予 5-羟 色胺 3 受体拮抗剂治疗。当不良反应恢复至≤ 1 级，恢复原 ALK-TKI 剂量或降低 ALK-TKI 剂量 给药［72-73］ 。

2. 腹泻：克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格 替尼和洛拉替尼腹泻的发生率分别约为57%、80%、 10%、44%和22%［71］ ，恩沙替尼腹泻的发生率＜10%［27］ ， 伊鲁阿克腹泻的发生率约为 25.9%［32］ ，依奉阿克腹 泻的发生率约为 90.8%［34］ 。腹泻的对症治疗可使 用洛哌丁胺、益生菌制剂、蒙脱石散，必要时加用可 待因、抗菌药物和（或）生长抑素。1 级或 2 级腹泻 可维持 ALK-TKI原给药剂量。对于≥3级的腹泻， 建议暂停使用 ALK-TKI。待腹泻恢复至≤1 级后， 根据药物说明书调整ALK-TKI给药剂量［72，74-75］ 。 

3. 药物性肝损伤：克唑替尼谷氨酸氨基转移酶 （alanine aminotransferase，ALT）和天门冬氨酸氨基 转移酶（aspartate alanine aminotransferase， AST）升 高的发生率分别约为37%和29%，塞瑞替尼分别约 为 60% 和 47%，阿来替尼分别约为 27% 和 14%，恩 沙替尼分别约为 50% 和 38%，布格替尼均约为 19%，洛拉替尼分别约为 18% 和 14%［71］ ，伊鲁阿克 分别约为 50.3% 和 60.1%［32］，依奉阿克分别约为 74.8% 和 69.4%［34］ 。推荐治疗前、治疗开始后每个 月进行 1 次肝功能检测。重度肝损伤的治疗可使 用 N-乙酰半胱氨酸；轻中度肝损伤的治疗可使用 甘草酸制剂、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、 熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。若出现≥3级 ALT或 AST 升 高 伴 总 胆 红 素 ≤2 倍 正 常 值 上 限（upper  limits of normal，ULN），推荐暂停 ALK-TKI 给药。 ALT、AST恢复至≤1级和总胆红素≤2×ULN后，降 低 ALK-TKI 给药剂量。若出现≥2 级 ALT 或 AST 升高伴总胆红素＞2×ULN，推荐永久停用ALK-TK。 此外，对于乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗体 （HBcAb）阳性患者，建议在治疗前、治疗开始后每 3个月及肝功能异常时检测乙肝病毒DNA水平，DNA 水平高于正常者，同时进行抗病毒治疗［72，74，76］ 。

4. 高脂血症：洛拉替尼高胆固醇血症和高甘油 三酯血症的发生率分别约为71%和64%，伊鲁阿克 分别约为 35.7% 和 33.6%，克唑替尼、塞瑞替尼、阿 来 替 尼 、布 格 替 尼 和 依 奉 阿 克 报 道 的 数 据 较 少［32，34，71］ 。推荐 ALK-TKI 治疗前、治疗开始后 1 个月、2个月，之后每 3个月进行 1次血脂检测。推荐 患者坚持健康饮食、在条件允许的情况下适当运 动。高胆固醇血症和高甘油三酯血症的治疗可使 用他汀类药物，为避免药物相互作用，首选瑞舒伐 他汀、匹伐他汀或普伐他汀，可联合使用依折麦布 或非诺贝特加强治疗。对于 4 级高胆固醇血症或 高甘油三酯血症，推荐暂停使用ALK-TKI。胆固醇 或甘油三酯恢复至≤2级后，恢复 ALK-TKI原剂量 给药。若再次出现 4 级高胆固醇血症或高甘油三 酯血症，暂停使用 ALK-TKI，待胆固醇或甘油三酯 恢复至≤2级后，降低ALK-TKI给药剂量［72，77］ 。 5. 肾损伤：克唑替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布 格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克血肌酐升 高发生率分别约为13%、21%、19%、2%、6%、23.8% 和31.3%，阿来替尼报道的数据较少［32，34，71］ 。对于轻/ 中度肾功能损伤者，无需调整ALK-TKI剂量。对于 重度肾功能损伤者，目前缺乏相关研究，建议暂停 使用ALK-TKI，尚无足够证据支持对于药物性肾损 伤应用肾脏保护药物。若有肾替代治疗指征，可采 用肾替代治疗。待肾功能恢复后再降低 ALK-TKI 剂量重新开始治疗［74，78］ 。 

6. 水肿：克唑替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格 替尼、洛拉替尼和依奉阿克水肿发生率分别约为 29%、12%、27%、4%、55%和12.9%，塞瑞替尼、伊鲁 阿克报道较少［32，34，71］ 。对于轻度水肿患者，可暂不 停药，使用压力袜、抬高腿部和改变生活方式（增加 运动和限制钠盐的摄入）改善症状。与袢利尿剂 （呋塞米）相结合可有效控制水肿。螺内酯可用于 治疗呋塞米单药难治的水肿。使用利尿剂应注意 其不良反应。若水肿持续存在或加重，需暂停使用 ALK-TKI，并给予对症治疗，直至不良反应恢复 至≤2 级或基线水平后，降低 ALK-TKI 剂量继续 用药［74，79］ 。

7. 周围神经病变：克唑替尼和洛拉替尼周围神 经病变发生率分别约为 15% 和 34%，阿来替尼、塞 瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、伊鲁阿克和依奉阿克 报道较少［32，34，71］ 。维生素 B1和维生素 B6以及治疗 周围神经病变相关疼痛的药物（如加巴喷丁或普瑞 巴林）可用于缓解外周神经症状。若发生≥3级周 围神经病变，则应暂停使用 ALK-TKI，待恢复至≤ 2级或基线水平，可尝试降低 ALK-TKI剂量重新开 始治疗［79］ 。

8. QT间期延长和心动过缓：克唑替尼QT间期 延长和心动过缓发生率分别约为13%和12%，阿来 替 尼 分 别 约 为 3% 和 30%，依 奉 阿 克 分 别 约 为 32.0%和52.6%，塞瑞替尼QT间期延长发生率约为 11%；布格替尼和伊鲁阿克心动过缓发生率约为 5% 和 11.9%，QT 间期延长和心动过缓在恩沙替尼 和洛拉替尼报道较少［32，34，71］ 。若患者出现头晕、胸 闷、心悸等症状，应尽快进行心肌酶、前脑利钠肽、 心电图、超声心动图等检测。对于合并使用可能造 成 QT 间期延长药物的患者，必要时应进行心电监 护。对于QTc间期≥501 ms的患者，推荐暂停使用 ALK-TKI。当 QTc 间期恢复至基线水平或 QTc 间 期＜481 ms后，降低ALK-TKI给药剂量。如出现尖 端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失 常的症状/体征，则永久停用ALK-TKI。若出现2级 或 3 级心动过缓，推荐暂停使用 ALK-TKI，心动过 缓恢复至≤1级后，若存在其他可引起心动过缓的 因素，消除影响因素后恢复 ALK-TKI 原剂量给药； 如若无其他可引起心动过缓的因素或存在不可消 除的因素，则降低 ALK-TKI 给药剂量；若出现 4 级 心动过缓，推荐暂停使用 ALK-TKI，心动过缓恢复 至≤1 级后，若存在其他可引起心动过缓的因素， 消除影响因素后降低ALK-TKI给药剂量；如若无其 他可引起心动过缓的因素或存在不可消除的因素， 则永久停用ALK-TKI［72，80］ 。 

9. 间 质 性 肺 病 ：间 质 性 肺 病 的 发 生 率 在 ALK-TKI中报道的数据较少［32，34，71］ 。如新发呼吸系 统症状或原有症状加重且与 ALK-TKI 之间存在时 间关联时，应尽快进行胸部CT检查，首选高分辨率 CT。间质性肺病需要与肿瘤进展、感染性肺炎、放 射性肺炎等相鉴别。对于任何级别的间质性肺病， 均应立即停止使用ALK-TKI。1级间质性肺病仅需 密切监测；2 级和 3 级间质性肺病可分别使用泼尼 松龙 0.5～1 mg/（kg·d）和 1～2 mg/（kg·d）或等效剂 量糖皮质激素治疗；4 级间质性肺病则建议泼尼 松龙 500～1 000 mg/d 冲击治疗 3 d，后续使用 1～ 2 mg/（kg·d）或等效剂量糖皮质激素，持续2～4周， 症状体征恢复后缓慢减量。同时建议增加CT检查 频率，以评估间质性肺病的恢复情况。1 级或 2 级 间 质 性 肺 病 恢 复 后 ，可 降 低 剂 量 重 新 使 用 ALK-TKI，3级或 4级间质性肺病即使恢复后，也应 永久停用ALK-TKI［80-81］ 。

七、随诊 

推荐意见 10：推荐 ALK-TKI开始治疗后每个 月随诊1次，随诊内容包括病史、体格检查、实验室 检验（血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、血脂等）每 2～3 个月进行 1 次胸、腹部 CT 或 MRI 检查，必 要时进行其他部位的影像学检查，包括脑 MRI、 PET/CT 等。按照需要进行心电图及其他实验室 检查（1类推荐）。 ALK融合是重要的肺癌驱动基因之一，ALK融 合基因阳性 NSCLC 患者接受 ALK-TKI靶向治疗后 PFS 通 常 较 长 ，大 部 分 患 者 均 需 要 长 期 使 用 ALK-TKI。ALK-TKI 种类繁多，研究进展迅速。临 床实践过程中患者个体差异大，本指南引用的文献 中对于 ALK-TKI 一线治疗和克唑替尼耐药后治疗 的前瞻性研究较多，而对于新一代ALK-TKI耐药后 治疗的研究较少。亟需加强对新一代 ALK-TKI 耐 药后治疗药物的研发，以期为此类患者提供新的治 疗选择。 本指南在编写过程中最大程度地纳入了最新 研究进展，但由于医学在不断发展，新的治疗药物 不断涌现，本指南不可避免存在不足之处，因此，在 ALK 融合基因阳性 NSCLC 患者诊疗过程中，需要 根据患者的实际情况进行个体化治疗。本指南基 于文献和专家的临床经验制定，不具有任何法律效 应，仅供相关专业临床医师参考，其内容也会随着 研究的深入和证据的积累而不断更新，临床实践中 应结合具体情况综合考虑。 

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