免疫治疗有哪些副作用？如何应对，十大高频问题一次讲清免疫治疗作为一种创新的肿瘤治疗手段，近年来在临床上得到了广泛应用。不同于传统化疗和靶向治疗，免疫治...
为什么有些患者对免疫药无效？免疫治疗耐药性揭秘！
肿瘤病友资讯
2025年10月27日 14:04 100
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免疫治疗，被誉为对抗癌症的“革命性武器”，它激活了人体自身的T细胞去攻击肿瘤，让许多晚期患者重获新生。
但是，临床上60%以上的病人在初次治疗有效后会逐渐耐药，最终造成药物的失效。“耐药性”如同一座大山，阻碍着疗效的扩大。
免疫治疗的耐药是一个非常复杂的问题，可能涉及到基因突变，肿瘤微环境等。今天，我们就来深入盘点一下，揭开肿瘤免疫逃逸的分子面纱。
一、 耐药基因浮出水面：哈佛团队的大样本证据
近期，由哈佛大学丹娜-法伯癌症研究所、布列根妇女医院等顶级中心在《Journal of Clinical Oncology》上发表的研究，为我们提供了关于获得性耐药最详尽的基因组图谱。
这项基于700余例患者队列的研究，精心挑选了82例治疗前后均有活检样本的患者进行分析。结果发现：
在超过1/4（27.8%）的获得性耐药肺癌患者中，检出了可能导致耐药的基因突变，如STK11、B2M、KEAP1及JAK1/2的功能丧失性突变，且这些突变并不见于对照组患者；而在免疫表型特点方面，获得性耐药患者表现为肿瘤内浸润淋巴细胞，如CD3e+/CD8a+ T细胞显著减少，且癌细胞与T细胞距离明显拉开，HLA-I类分子表达也大幅下降。
这些基因是如何“助纣为虐”的？
STK11/KEAP1突变：
它们会塑造一个抑制免疫的“冷肿瘤”微环境，让杀伤性T细胞难以进入和发挥作用。若同时伴有KRAS突变，耐药情况会更严重。
B2M突变：
该基因是HLA-I类分子正常组装和呈递抗原所必需的。它的失活，相当于让癌细胞撕掉了“通缉令”，使得T细胞无法识别并攻击它们。哈佛研究也证实，耐药患者肿瘤的HLA-I类分子表达大幅下降。
JAK1/2突变：
这两个基因是干扰素信号通路的关键“门神”。它们的突变会导致癌细胞对干扰素信号不敏感，从而逃避干扰素驱动的免疫杀伤作用。
这项研究不仅证实了既往的一些发现，还突出了JAK1/2 这一相对新颖的耐药机制，并强调了获得性耐药背后机制的高度异质性。
二、 肿瘤微环境的“同谋”：免疫细胞浸润减少与物理屏障
耐药不仅仅是癌细胞自身的基因变化，其周围的“帮凶”——肿瘤微环境也扮演着关键角色。
近日，同济大学团队在《Nature Genetics》发表重磅研究，利用前沿的单细胞和空间转录组技术，精准破解了非小细胞肺癌对免疫化疗耐药的“城墙”构造。
研究发现，在治疗无效的患者肿瘤中，两种关键细胞在肿瘤边界形成了坚固的“物理屏障”：
COL11A1+ 癌相关成纤维细胞 (CAFs) 大量积聚，像“建筑工人”一样分泌物质，形成致密基质。
SPP1+ 巨噬细胞 则像“监工”，与CAFs协同作用，共同阻挡杀伤性T细胞进入肿瘤核心，导致免疫治疗失败。
此外，研究还指出三级淋巴结构 (TLSs) 的成熟状态至关重要：活化的TLSs预示着良好疗效，而衰退的TLSs则与耐药相关。
这项研究为我们提供了克服耐药的新方向：未来，通过靶向这道由CAFs和巨噬细胞构筑的屏障，或将能“疏通”道路，帮助T细胞成功抵达战场，从而逆转耐药，为患者带来新的希望。
三、 破解之道：多管齐下，克服耐药
面对如此复杂的耐药机制，我们并非束手无策。
1、联合治疗，多路进攻：
免疫+化疗：化疗能杀死部分癌细胞，暴露更多抗原，“唤醒”免疫系统，改变免疫微环境。
免疫+抗血管药物：改善肿瘤内部扭曲的血管结构，促进免疫细胞浸润。
免疫+免疫：如PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂，或靶向TIGIT、LAG-3等新靶点的免疫药物，多角度解除免疫抑制。
2、精准检测，提前预判：
在治疗前和治疗中，通过基因检测监测PD-L1、TMB以及上述耐药基因的状态，有助于预测疗效和及早发现耐药苗头，为调整治疗方案提供依据。
3、瞄准新靶点，逆转耐药：
针对JAK/STAT通路、COL11A1+ CAFs、SPP1信号等新发现的机制，开发新型药物，旨在“拆除”癌细胞的防护罩，逆转耐药状态。
调节肠道菌群、靶向RIG-I、STING等先天免疫通路，也是当前研究的热点，旨在重新“点燃”免疫反应。
2024年的这些突破性研究，让我们对肺癌免疫治疗耐药的认识从模糊走向清晰。
未来，克服耐药必将是一场“个体化”的战争。通过对每位患者耐药机制的精准剖析，组合不同的治疗武器，我们有望将免疫治疗的效力持续得更久，让更多肺癌患者的“生命奇迹”得以延续。
标签： 免疫治疗耐药后怎么办 肿瘤免疫逃逸 免疫治疗 耐药
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