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吉非替尼(易瑞沙)介绍,适应症,功效及副作用,临床研究,注意事项

肿瘤药品百科 2024年06月24日 11:43 1067 癌症群管理

吉非替尼(gefitinib,易瑞沙,Iressa,ZD1839),化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6(3-吗琳丙氧基)喹唑琳-4-胺,是苯胺奎哪唑啉化合物(anilinoquinazoline),一个强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断的作用。体外研究发现它可以增加顺铂、卡铂、紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素和吉西他滨等药物的抑瘤效果。初步临床试验,对非小细胞肺癌中有较好的疗效。

吉非替尼(易瑞沙)介绍,适应症,功效及副作用,临床研究,注意事项

【性状】


白色或微黄色粉末。


【实验研究】


吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。实验表明,对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断作用是通过抑制EGFR酪氨酸激酶的活性,阻止癌细胞生长、转移和新生血管生成,促进癌细胞凋亡。Lynch(2004)发现TKI的疗效取决于是否存在EGFR基因突变,有敏感突变(如19外显子缺失突变,21外显子L858R点突变等)的肿瘤患者用吉非替尼的治疗效果好,其中肺腺癌不吸烟患者的基因突变率较高,而鳞癌很少有EGFR基因突变。亚裔的腺癌患者EGFR突变率约50%,不吸烟者高达59.6%,吸烟者也有35.3%。而欧美的腺癌患者EGFR突变率远远低于亚裔患者,仅约10%,不吸烟者较高约33%,吸烟者仅约4%。实验表明本药可提高化疗、放疗和激素治疗的抗肿瘤活性,与DDP、CBP、PTX、TXT、ADM和GEM合用有协同作用。


药代动力学:静脉给药,迅速清除,平均清除半衰期为48小时。患者口服给药,吸收较慢,平均终末半衰期为41小时,易瑞沙每日服1次出现2~8倍蓄积,经7~10次给药后达到稳态。吸收:口服后,本药血浆峰浓度于药后3~7小时出现,平均绝对生物利用度为59%,进食对易瑞沙吸收影响不明显。分布:稳态时本药的平均分布容积为1400L。表明在组织内分布广,血浆蛋白结合率90%。吉非替尼透过血脑屏障的比例约1.3%±0.7%,在肿瘤颅内转移患者脑脊液中的通透率高于无颅内转移者(1.5%vs.0.9%,P=0.010)。清除:易瑞沙总的血浆清除率为500ml/min,主要经粪便排泄,少量从尿中排出。

药物相互作用:已证明有相互作用的药物有:①抑制CYP3A4的药物:易瑞沙与伊曲康唑合用可使易瑞沙的平均AUC升高80%,如酮康唑、克霉唑、Ritonovir可能抑制易瑞沙的代谢。②升高胃pH值的药物:与能持续升高胃pH值≥5的药物合用,可使易瑞沙的平均 AUC降低47%。③利福平:合用可使易瑞沙的平均AUC降低83%。④可能有相互作用的药物,还有CYP3A4诱导剂,如苯妥因、卡马西平、巴比妥类药物合用可降低易瑞沙疗效。⑤美托洛尔:合用可使美托洛尔暴露量升高35%(升高其血药浓度)。


【临床研究】


1.吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性的NSCLC

自2008年至2010年有四项大型Ⅲ期临床研究比较吉非替尼一线对照以铂为基础的化疗治疗EGFR基因突变的晚期NSCLC,研究结果一致表明,存在EGFR基因敏感突变的患者,先用标准含铂两联化疗和先用易瑞沙的总生存无统计学上显著性差异,但先用易瑞沙的患者PFS和生活质量均明显优于先用化疗(表59-1)。

表59-1 吉非替尼IPASS、First-SIGNAL、NEJSG002、WJTOG3405研究对NSCLC的疗效

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注:IPASS,Iressa Pan-Asia study;First-SIGNAL,First-Line Single-Agent Iressa Versus Gemcitabine and Cisplatin Trial in Never-Smokers With Adenocarcinoma of the Lung;WJTOG3405,West Japan Thoracic Oncology Group 3405


2.吉非替尼二线及三线治疗NSCLC

吉非替尼是第一个被批准用于治疗化疗失败的NSCLC的药物,IDEAL-1和IDEAL-2研究结果表明口服吉非替尼250mg,1 次/天,治疗标准化疗和放疗无效的晚期NSCLC患者的有效率为10.4%~12%。与安慰剂相比,明显改善患者症状,提高了中位生存期(MST),约7.6~7.0个月。Ⅲ期临床试验(ISEL)中的亚组分析亦显示亚裔患者吉非替尼中位生存期(MST)达9.5个月,较安慰剂显示延长(5.5个月,HR 0.66,P=0.01)。因此亚洲多个国家批准吉非替尼为NSCLC二线或三线治疗药物,《2006年中国版NSCLC临床实践指南》也推荐吉非替尼用于二、三线治疗。INTEREST研究是第一项在NSCLC二线治疗中开展的EGFR-TKIs与标准化疗头对头比较的全球性的Ⅲ期临床研究,第一次证明了在未经选择的晚期NSCSL二线治疗患者中,EGFR-TKIs和标准化疗多西他赛疗效相当,两组MST分别是7.6个月和8.0个月,1年生存率分别为32%和34%,达到了预先设定的非劣效性检验 HR< 1.154的要求。而前者具有更好的安全性和改善生活质量的优势。正是该研究结果确立了EGFR-TKIs靶向药物在NSCLC二线治疗的地位。


3.维持治疗

INFORM研究中296例一线含铂化疗4周期后未进展的患者随机接受吉非替尼或安慰剂维持治疗,其中79例有EGFR基因突变。结果表明吉非替尼维持治疗相比安慰剂能够显著延长PFS(中位PFS分别为4.8个月和2.6个月),并进一步证实了突变患者维持治疗的PFS明显高于安慰剂组(分别为16.6个月和2.8个月)。而野生型患者两组PFS无差异。但目前尚未获得SFDA批准。


4.吉非替尼与放化疗联合

既往两个大型随机对照的Ⅲ期临床研究INTACT-1、INTACT-2结果显示一线化疗联合吉非替尼并不能提高患者的生存。因此,目前临床并不常规推荐吉非替尼与化疗在一线治疗NSCLC时的联合应用。而吉非替尼和化疗的序贯应用是否更有优势尚处于探索阶段。2012年欧洲肿瘤年会上一项Ⅱ期临床研究初步报道了22例EGFR敏感突变的患者进行培美曲塞联合插入式吉非替尼的疗效,RR达到81.8%,DCR为95.5%,中位PFS为18.2个月,因此值得进一步扩大样本量进行Ⅲ期临床研究。对于存在敏感突变的局部晚期NSCLC,也有放疗与吉非替尼联合应用的研究正在进行,结果值得期待。


5.耐药后再次用药

随着吉非替尼的广泛应用,不可避免地出现耐药问题。虽然耐药的原因较多,部分针对耐药突变的新药物也陆续进入了临床研究阶段,如出现T790M突变可选择第三代不可逆TKI,如为c-MET突变可选择TKI+c-MET抑制剂等。但对于无法再次活检,不能明确耐药机制的患者,2013年的NCCN指南提倡可根据疾病进展的类型选择治疗方法:缓慢PD可选用TKI±化疗,单发新病灶(脑、骨)选择TKI+局部治疗,快速进展则选择化疗。2014年ESMO报道了IMPRESS研究结果,265例EGFR基因突变患者一线吉非替尼治疗失败后随机接受了继续吉非替尼+化疗(培美曲塞+顺铂)或单纯化疗,2组的PFS(均为5.4个月,P=0.273)相似,OS虽不成熟但数值上显示单纯化疗组反而较长(分别为17.2个月和14.8个月,P=0.02),提示吉非替尼耐药后在化疗同时继续应用吉非替尼无更多获益。


6.其他

多个小样本临床研究报告了吉非替尼治疗具有EGFR突变的肺腺癌脑转移的结果:中位PFS为7~8.9个月,以19外显子缺失突变的患者中位PFS最长,约14.5个月。需要注意的是这些都是单臂临床研究而非随机对照临床研究,因此需谨慎应用。早期Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示,吉非替尼在其他EGFR高表达的肿瘤中也表现较好的疗效,如吉非替尼单药治疗头颈部鳞癌,临床获益率一线可达45%,二线可达25%,与多西他赛+顺铂联合可有10/16的获益率。吉非替尼联合多西他赛一线治疗晚期乳腺癌可获73.7%的临床收益率。吉非替尼与安慰剂对照治疗铂类化疗失败的食管癌,能延长 PFS(49天vs.35天)。


【适应证】


  1. 表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)基因具有敏感突变的局部晚期或转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。

  2. 既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。


【用法】

每日250mg,每日1次,口服,空腹或与食物同服。如有吞咽困难者,可将该药片放入白开水中,搅拌10分钟,即刻饮下药液,再用半杯水冲洗杯子后饮下。也可经鼻管或胃管给药。无需因年龄、体重、性别、种族、肾功能或肝功能,而调整药物剂量。当有不可耐受的腹泻或皮肤不良反应时,可暂短停药(最多14日)。


【不良反应】

(1)消化道反应:腹泻多见,发生率11.3%,主要为轻度,少为中度,个别严重者有伴脱水的腹泻;轻度恶心;呕吐常见,主要为轻中度;轻中度食欲不振;口腔黏膜炎,多为轻度;口腔溃疡;继发脱水;少见胰腺炎。

(2)皮肤和附件反应:皮疹、皮肤瘙痒多见,发生率分别为44.0%、15.7%,皮肤反应主要为轻中度,红斑有时伴有皮肤干燥和发痒,可出现脓疱性皮疹、多形性红斑,极罕见有中毒性表皮坏死松解症,过敏反应包括血管性水肿和荨麻疹。指甲异常常见。

(3)肝功能异常:主要为轻中度转氨酶异常。

(4)全身症状:轻度乏力,脱发,体重下降,外周性水肿。

(5)眼:常见结膜炎和眼睑炎,主要为轻度,弱视少见,有可逆的角膜糜烂,有时伴有睫毛生长异常,极罕见有角膜脱落、眼部缺血和出血。

(6)血液和淋巴系统:出血,如常见鼻出血和尿血。少见在服用华法林患者有时出现INR(国际标准化比值)升髙和出血,出血性膀胱炎。

(7)呼吸系统:常见表现为呼吸困难。少见发生间质性肺病,常较严重(3、4度),间质性肺病的发生率0.28%,日本报道为1.7%。(注:不良事件发生率,多见为≥10%;常见1%~9.9%;少见0.1%~0.09%;罕见0.01%~0.09%;极罕见<0.01%)。


【注意事项】

①有严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或食欲不振者应及时处理。

②出现任何眼部症状,应及时就医检查。

③注意观察间质性肺病症状,并及时处理。

④定期检査肝功能。

⑤服用华法林患者,应注意定期检查凝血酶原时间或INR(国际标准化比值)改变。

⑥用清水洗脸,不用碱性日用品肥皂等清洗皮肤,避免刺激皮肤,以减轻皮疹发生。


【规格】


胶囊:每粒250mg,每盒10粒。


【贮藏】


室温保存。有效期24个月。



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