热门伴随诊断标志物（TROP2/Nectin-4/DLL3/FRα/GPC3/CLDN18.2）深度盘点

肿瘤药品百科 2026年02月13日 11:43 263 癌症群管理

肿瘤病友群

微信号：yijiayilei

添加微信

伴随诊断是靶向治疗时代的关键工具，它通过对患者生物标志物的检测，精准筛选出可能从特定药物中获益的人群，从而避免无效治疗、优化医疗资源分配。

在众多检测技术中，免疫组化（IHC）因其操作简便、成本可控、与常规病理工作流程无缝对接等优势，成为临床上最广泛应用的伴随诊断平台之一。

它不仅能够评估蛋白质的表达水平与定位，在某些情况下，其检测结果甚至可以成为DNA测序等分子检测方法的有效补充或替代方案。

伴随诊断的概念最早源于肿瘤学领域。自1998年FDA批准首个IHC伴随诊断产品——用于检测HER2的HercepTest以来，IHC伴随诊断已从单一靶点发展为覆盖多癌种、多靶点的成熟体系。监管机构（FDA/NMPA）已批准了涉及PD-L1、ALK、MET、MMR、HER2、Claudin18.2、FRα（FOLR1）等多个关键生物标志物的IHC伴随诊断试剂。

然而，这一领域也在动态演进。部分曾获批的标志物（如Ki-67、c-Kit）后续因临床验证问题而退市，这凸显了伴随诊断开发的科学严谨性与持续验证的必要性。与此同时，随着抗体偶联药物（ADC）等新型疗法的蓬勃发展，一批新的靶点正从研发前沿走向临床中心，推动着IHC伴随诊断向更广阔的疆域拓展。

PART1

新兴靶点浪潮下的IHC伴随诊断新机遇

✦

以TROP2、Nectin-4、DLL3等为代表的新兴靶点，在多种实体瘤中特异性高表达，已成为ADC、双特异性抗体等创新药物的热门靶标。它们的成功开发，离不开能够准确识别靶点蛋白表达水平的检测方法，而IHC正是其中的核心技术。

以下将聚焦于代表性靶点，阐述其IHC伴随诊断的现状与挑战，并汇总其他热门靶点的概况。

PART2

IHC伴随诊断之TROP2：

ADC热潮中的核心检测靶点

✦

TROP2是一种跨膜糖蛋白，在正常组织中表达有限，但在非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌等多种恶性肿瘤中频繁过表达，与肿瘤侵袭和不良预后相关。

目前已有三款靶向TROP2的ADC药物在中美获批上市，改变了多个癌种的治疗格局：

戈沙妥珠单抗：

获批用于三阴性乳腺癌、HR+/HER2-乳腺癌及尿路上皮癌。

德达博妥单抗：

获批用于HR+/HER2-乳腺癌及经治的EGFR突变非小细胞肺癌。

芦康沙妥珠单抗：

在中国获批用于三阴性乳腺癌及EGFR突变非小细胞肺癌。

随着多款TROP2-ADC药物的成功上市，其IHC伴随诊断的重要性日益凸显。

该检测技术操作简便、成本可控，可直接整合进现有病理工作流，目前正处快速发展阶段：尽管全球尚未有正式获批的试剂，且判读标准（如常用的H-score）尚未统一，但IHC检测的TROP2表达水平已成为临床试验的关键入组依据。值得注意的是，行业正迈向数字化与智能化，例如罗氏获FDA突破性认定的VENTANA TROP2检测系统，它通过全自动染色、数字病理与AI算法实现客观定量评分（如膜比率NMR），代表了未来精准诊断的方向。总体而言，通过IHC精准评估TROP2表达水平，能有效筛选ADC获益人群，是实现个体化治疗、避免盲目用药的核心环节。

PART3

IHC伴随诊断之Nectin-4：

机遇与挑战并存的靶点

✦

Nectin-4是一种在健康组织中表达极低的跨膜糖蛋白，但在尿路上皮癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤中广泛过表达，并与肿瘤进展和不良预后相关。

其靶向药物开发主要集中在ADC领域，其中维恩妥尤单抗已成功上市，成为尿路上皮癌治疗的重要武器。

然而，Nectin-4的IHC伴随诊断路径呈现出与TROP2不同的特征。在已获批的尿路上皮癌适应症中，并未强制要求进行Nectin-4 IHC检测。这主要源于该靶点在尿路上皮癌中表达的高度同质性（普遍高表达），使得在首发适应症中“检测所有患者”的临床必要性未被确立。

尽管在临床使用中不作强制要求，但IHC检测在探索性治疗和未来适应症扩展中具有关键价值。其检测技术成熟，可直接整合至常规病理流程。当前的核心挑战在于，如何为不同癌种建立并验证具有预测价值的统一判读标准（如阳性阈值、评分系统）。随着药物向表达异质性更大的癌种（如非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌）扩展，开发标准化的伴随诊断试剂将成为实现精准治疗不可或缺的一环。Nectin-4的案例表明，一个靶点的伴随诊断策略需动态适应其在不同肿瘤类型中的生物学特性和临床需求。

PART4

IHC伴随诊断之DLL3：

神经内分泌肿瘤的特异性标志

✦

DLL3是Notch信号通路的抑制性配体，在正常组织中几乎不表达，但在小细胞肺癌（SCLC）及各类神经内分泌肿瘤中特异性高表达，是这类肿瘤的突出生物学特征。

靶向DLL3的药物开发以双特异性抗体和ADC为主，其中塔拉妥单抗（DLL3/CD3双抗）的获批为广泛期小细胞肺癌患者带来了新的选择。

与Nectin-4类似，已上市的塔拉妥单抗在其适应症中亦未将DLL3 IHC检测作为强制性用药前提。这同样基于SCLC人群中DLL3表达的普遍性（阳性率>85%）。目前，IHC检测的核心临床价值在于病理鉴别诊断，特别是在确认肿瘤的神经内分泌分化以及鉴定DLL3表达时，其典型的胞质内“高尔基体样”点状染色模式具有高度特异性。

尽管当前非强制，但IHC在DLL3靶向治疗中的潜力远不止于诊断。未来的发展方向在于开发更精细的定量或半定量评分系统，以探索表达水平与疗效的相关性，从而在联合治疗或更广泛的患者群体中实现更精准的疗效分层。DLL3的IHC伴随诊断之路，正从“诊断确认工具”向“疗效预测与分层工具”演进。

PART5

IHC伴随诊断之FRα：

卵巢癌精准治疗的关键环节

✦

FRα是一种在卵巢癌等多种实体瘤中高表达的膜蛋白，与肿瘤转移、铂耐药及不良预后相关，是重要的治疗靶点。

靶向FRα的抗体偶联药物索米妥昔单抗已在国内外获批，用于FRα阳性的铂耐药卵巢癌（及输卵管癌、腹膜癌）治疗，并被多项指南推荐。

该药物的获批直接推动了FRα IHC伴随诊断的发展。其特点如下：

检测与药物同步获批：

伴随诊断抗体（VENTANA FOLR1-2.1）已获FDA和NMPA批准，用于筛选适用索米妥昔单抗的患者。

适用人群明确：

主要推荐用于高级别浆液性癌，尤其铂耐药/敏感复发患者。其他组织学类型证据尚不充分。

检测流程规范严格：

共识详细规定了样本要求（首选手术标本）、前处理、对照组织选择及判读流程，以确保检测质量。

判读标准（75%阈值）源自关键临床研究：

初始临床研究（如SORAYA）以≥75%的肿瘤细胞呈中-强膜染色（2+/3+）作为阳性阈值，以此筛选获益人群。

后续研究（如FORWARD II）显示，药物联合治疗可能降低FRα表达的获益门槛，提示检测与治疗的互动发展。

FRα的案例体现了伴随诊断与靶向药物协同开发、共同验证的模式，其标准化的检测与判读体系是实现卵巢癌精准治疗的基础。未来，伴随药物适应症的拓展，其检测标准和临床应用也将不断优化。

PART6

IHC伴随诊断之GPC3：

肝癌领域冉冉升起的精准治疗新星

✦

GPC3是一种在胚胎期高表达、成人正常组织中几乎不表达的膜蛋白，但在肝细胞癌中特异性高表达，并参与促癌信号通路，具备“肿瘤特异性+功能性”双重价值，是理想的治疗靶点。

近期，GPC3靶向治疗领域迎来突破性进展，多条技术路线并行推进，使其从“学术靶点”快速迈向“临床可及”：

放射性核素偶联：

拜耳等巨头启动基于α核素的新型药物临床试验，其“靶向内照射”模式为攻克肿瘤异质性带来新希望。

细胞疗法：

以C-CAR031为代表的“装甲化”CAR-T在早期临床试验中显示出令人鼓舞的疗效。

多种药物形式：

ADC、双抗、纳米抗体等模式也在积极探索中。

随着多种GPC3靶向疗法的飞速发展，精准筛选获益人群变得至关重要。IHC检测作为最直接、最成熟的蛋白表达评估手段，其伴随诊断价值日益凸显，但同时也面临关键挑战：

⚪ 检测标准化迫在眉睫：目前缺乏统一的检测抗体、判读标准和阳性阈值。不同临床试验可能采用不同的标准（如表达水平、染色模式），这为结果的横向比较和未来临床应用的统一带来了障碍。

GPC3 IHC检测已不仅是病理诊断的辅助工具（鉴别HCC），其核心价值正向“疗效预测”转变。未来需建立经过临床验证的、能够区分不同治疗反应层次的量化评分体系（如H-score、阳性细胞百分比等），以指导个体化治疗选择。

PART7

IHC伴随诊断之CLDN18.2：

胃癌精准治疗的基石与规范

✦

CLDN18.2是一种在正常胃黏膜中特异性低表达的紧密连接蛋白，在胃或胃食管结合部腺癌发生过程中因细胞极性破坏而暴露于细胞表面，从而成为高度选择性的治疗靶点，现已被列为HER2阴性胃癌的必检生物标志物，并在临床指南中获得最高级别推荐。

靶向药物佐妥昔单抗于2024年相继获得美国FDA与中国NMPA批准，用于CLDN18.2阳性胃癌患者的一线治疗，标志着该靶向治疗的临床落地。全球关键III期研究数据显示，CLDN18.2高表达（定义为≥75%的肿瘤细胞呈现IHC 2+/3+膜染色）的患者比例约为35-40%，属于高患病率靶点。

在伴随诊断方面，国际已同步批准了标准化的检测方案。VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx Assay已在多国获批作为伴随诊断，其检测流程与判读标准（≥75%肿瘤细胞中-强膜染色）均已严格统一。目前中国NMPA虽已备案60余个CLDN18.2抗体，但尚未有伴随诊断试剂正式获批，临床实践主要依据《胃癌Claudin18.2临床检测专家共识（2025版）》，强调使用经过临床验证的检测体系，并通过室间质评保障检测质量。该靶点的检测具有清晰的判读标准，主要依据膜染色强度与阳性细胞百分比进行综合评估，具备良好的可操作性与重复性

总体而言，CLDN18.2是胃癌靶向治疗领域的重要突破，其IHC伴随诊断体现了“药物-诊断”协同开发的成熟路径，在国际上已有标准化检测方案，在国内也正通过专家共识快速推进检测规范化，为精准筛选患者提供了可靠依据。

从HER2开辟道路，到如今TROP2、Claudin18.2等新兴靶点百花齐放，免疫组化技术凭借其不可替代的优势，始终屹立于精准医疗的第一线。它不仅是对传统病理诊断的延伸，更是连接前沿疗法与适宜患者的“桥梁”。

而尤为令人振奋的是，目前文中提及的几乎所有热门靶点，其相应的创新药物（包括ADC、双特异性抗体、细胞疗法等）均有项目处于临床开发的中后期阶段，持续为肿瘤治疗格局带来新的突破。

精准治疗的时代，每一天都有新的希望正在被创造。

特别声明：

本站部分信息来源网络或AI创作仅供参考，不能作为诊断及医疗的依据。 未做任何商业用途，如有侵权请联系删除！

免疫组化是什么?肺癌病理报告免疫组化指标解析

当前文章已是最新一篇了

发表评论

热门伴随诊断标志物（TROP2/Nectin-4/DLL3/FRα/GPC3/CLDN18.2）深度盘点

肿瘤病友群

免疫组化是什么?肺癌病理报告免疫组化指标解析

当前文章已是最新一篇了

如何加入肿瘤病友群

最新文章

肿瘤热门标签资讯推荐

肿瘤病友留言

复制成功

微信号复制成功