依西美坦片（阿诺新）说明书_适应症_不良反应

【通用名称】依西美坦片

【商品名称】阿诺新/ AROMASIN

英文名称】Exemestane Tablets

汉语拼音】Yixi Meitan Pian

【成份】化学名称:1，4-二烯-3,17-二酮-6-甲基雄烷

化学结构式:

分子式:C20H2402

分子量:296.41

【性 状】本品为白色糖衣片，除去糖衣后显白色。

【适应症】用于经他莫昔芬辅助治疗 2-3年后，绝经后雌激素受体阳性的妇女的早期浸润性乳腺癌的辅助治疗，直至完成总共5年的辅助内分泌治疗

用于经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌

尚不明确本品在雌激素受体阴性患者中的疗效。

【规 格】25mg

【用法用量】成人和老年患者:治疗早期和晚期乳腺癌患者的推荐剂量为25mg，每日一次，每次一片，建议餐后服用，早期乳腺癌患者在接受2-3年的他莫昔芬治疗后，在未出现复发或对侧乳腺癌的情况下，应使用本品继续治疗，直至完成5年的联合序贯辅助内分泌治疗(即他莫昔芬序贯依西美坦)晚期乳腺癌患者应持续服用本品直至肿瘤进展，合并使用细胞色素P-450(CYP)3A4的强诱导剂会降低依西美坦暴露量。患者同时接受CYP 3A4强诱导剂，如利福平、苯妥英时，本品的推荐剂量为50mg，每日一次，餐后服用(见【药物相互作用】和【药代动力学】)。

【不良反应】在接受他莫昔芬序贯依西美坦辅助治疗的早期乳腺癌患者中，7.4%的患者因不良事件退出治疗。最常报告的不良反应为轻度至中度潮热(22%)、关节痛(18%)、疲劳(16%)、头痛(13.1%)失眠(12.4%)和出汗增多(11.8%)。由于不良事件而停药在依西美坦组和他莫昔芬组相似(6.3%vs5.1%)心肌缺血事件的发生率(心肌梗死、心绞痛、心肌缺血)依西美坦组1.6%，他莫昔芬组0.6%。心脏衰竭的发病率:依西美坦组为0.4%，他莫昔芬组为 0.3%。

在所有晚期乳腺癌的患者中，因不良事件而退出研究的比例是2.8%。最常报告的不良反应为潮热(14%)、恶心(12%)、疲乏(8%)出汗增多(4%)和食欲增加(3%)

多数不良反应是由于雌激素生成被阳断后而产生的正常药理学反应(如潮热)。

根据发生的频率和系统器官类别将报告的不良反应列出如下(见表1):发生频率定义为:很常见(口1/10)，常见(囗1/100 至<1/10),少见(口1/1,000 至<1/100)，罕见(口1/10,000 至<1/1,000)。表1.按发生的频率和系统器官分类的不良反应

临床试验经验:因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，在一种药物临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物临床试验中观察到的不良反应率直接比较，并且可能无法反映临床实践中观察到的比例。

血液和淋巴系统异常:依西美坦治疗晚期乳腺癌患者罕见有血小板减少或白细胞减少的报告。约有20%的患者接受本品后出现偶发的淋巴细胞减少，特别是既往有淋巴细胞减少症的患者:但这些患者的淋巴细胞平均计数并未随时间延长发生显著变化，也没有观察到相应病毒感染的增加。在早期乳腺癌研究中未发现以上异常。

早期乳腺癌辅助治疗:下面描述的数据反映了2325名绝经后早期乳腺癌妇女暴露于依西美坦。2项严格对照研究对依西美坦在绝经后早期乳腺癌妇女中的耐受性进行了评价，该2项临床研究分别为IES研究(Intergroup Exemestane Study)(见临床试验))和027研究(特别设计的随机、安慰剂对照、双盲、平行研究以评价依西美坦治疗2年以上对骨代谢、激素、脂质和凝血因子影响)。基于试验药物已知的药效作用特点和副作用特征，某些不良反应通过阳性列表(positive checklist)主动搜索。2项研究的症状和体征严重程度均根据CTC(Common Toxicity Criteria)的标准分级。IES研究中，一些疾病/状况的监测通过阳性列表评估而没有对其严重程度进行评价。这些包括心肌梗死、其它心血管疾病、妇产科疾病、骨质疏松症、骨质疏松性骨折、其它原发性肿瘤和住院治疗。在IES研究中患者接受辅助治疗的中位治疗时间分别为依西美坦组27.4个月，他莫昔芬组27.3个月。027研究中接受辅助治疗的中位治疗时间依西美坦组和安慰剂组均为23.9个月。IES研究的中位观察持续时间为依西美坦组34.5个月，他莫昔芬组34.6个月。027研究的中位观察持续时间均为30个月

在IES研究中，患者因为不良反应而中断治疗的发生率依西美坦组为6.3%，他莫昔芬组为5.1%。027研究中，患者因为不良反应而中断治疗的发生率本品为12.3%，安慰剂组为4.1%。在IES研究中，依西美坦组患者出现任何原因的死亡发生率为1.3%，而他莫昔芬组的患者为1.4%。于中风死亡的患者依西美坦组有6例，他莫昔芬组有2例。由于心衰死亡的患者依西美坦组有5例，他莫昔芬组有2例。

心脏缺血事件的发生率(心肌梗死、心绞痛和心肌缺血)依西美坦组为1.6%，他莫昔芬组为0.6%。心衰的发生率依西美坦组为0.4%，他莫昔芬组为0.3%。

IES 研究中在治疗期间和治疗结束后1个月内，患者治疗后出现的各种原因引起的发生率>5%的不良反应和疾病见表2。表2.绝经后早期乳腺癌妇女IES研究中所有CTC分级1的不良反应和疾病的发生率(发生率>5%)

1 按 CTC 分级;

2 75 名患者接受他莫昔芬剂量为30mg/天;

3 事件为主动收集。

在IES研究中，与他莫昔芬组相比，依西美坦组在肌肉骨骼系统和神经系统的不良事件发生率较高，包括以下发生率低于5%的事件[骨质疏松症(4.6%vs 2.8%)、骨软骨病和扳机指(0.3%vs0)、感觉异常(2.6% vs 0.9%)、腕管综合症(2.4% vs 0.2%)和神经疾病(0.6%vs 0.1%)]。腹泻在依西美坦组发生更频繁(4.2% vs2.2%)。在依西美坦组中有 94 例(4.2%)患者发生临床骨折，他莫昔芬组中有 71 例(3.1%)。中位治疗持续时间约 30 个月和中位随访时间约 52 个月后，依西美坦组胃溃疡的发生率比他莫昔芬组稍高(0.7%vs<0.1%)。依西美坦组中出现胃溃疡的大部分患者在研究期间同时接受过非甾体类抗炎药物治疗和/或既往有胃溃疡病史。与他莫昔芬相关的具有较高发生率的不良反应有肌肉痉(3.1%vs1.5%)、血栓栓塞(2.0% vs 0.9%)、子宫内膜增生(1.7% vs0.6%)和子宫息肉(2.4% vs0.4%)。在IES研究中，依西美坦组和他莫昔芬组缺血性心血管事件发生率分别为4.5%与4.2%。对于任何一个单独的心血管事件，两组间未发现有显著性差异，包括高血压(9.9%vs 8.4%)、心肌梗死 (0.6% vs 0.2%)和心衰(1.1% vs 0.7%)

在 IES 研究中，与三苯氧胺相比，依西美坦与高胆固醇血症的发生率较高有关，依西美坦组与三苯氧胺组发生率分别为3.7%和 2.1%。027研究中常见的不良反应见表3

表3.027研究中患者治疗后出现的所有CTC分级*的不良反应的发生率(发生率>5%)

*多数事件为CTC 1-2级

在027研究中，依西美坦与血浆HDL-胆固醇平均7-9%的降低相关，而安慰剂组则增高1%。载脂蛋白A1在依西美坦组降低5-6%，但在安慰剂组降低为0-2%。两组中，其他血脂指标的分析结果(总胆固醇、LDL胆固醇、甘油三脂、载脂蛋白 B、脂蛋白-a)相似。这些结果的临床意义尚不清楚。

晚期乳腺癌的治疗:在临床研究中，共有1058名患者接受依西美坦25mg/天的治疗。仅有1例患者的死亡可能与接受依西美坦治疗有关。例患有冠心病的80岁女性患者在接受依西美坦治疗后第9周出现心肌梗死伴随多脏器功能衰竭。在上述临床研究中，仅有3%的患者因为不良反应而停止治疗，主要发生在治疗的前10周，之后因为不良反应而停止治疗的很少见(0.3%)。

在一项对照研究中，对358名接受依西美坦治疗的患者和400名接受醋酸甲地孕酮治疗的患者进行了不良反应评价。接受依西美坦治疗的患者因

为不良反应而停止治疗的发生率低于醋酸甲地孕酮组，分别为2%和5%。与药物有关或不能确定原因的不良反应中依西美坦组和醋酸甲地孕酮组的发生率分别为:潮热(13%vs5%)、恶心(9%vs 5%)、疲劳(8%vs 10%)、出汗增多(4% vs8%)和食欲增加(3% vs 6%)。醋酸甲地孕酮组中患者体重增加(>10%基线体重)的比例显著高于依西美坦组，分别为17%和8%。表4显示研究中接受依西美坦或醋酸甲地孕酮治疗的患者的所有CTC分级，无论因果关系，且发生率>5%的不良反应。表4.在晚期乳腺癌对照研究中所有CTC分级*且发生率>5%的不良反应的发生率(%)

*按 CTC 分级

在该项对照研究中，接受依西美坦25mg/天治疗的患者中，任何原因引起的较少发生的不良反应(发生率 2%-5%)有发热、全身无力、感觉只常、病理性骨折、支气管炎、鼻窦炎、皮疹、瘙痒、尿路感染和淋巴水肿 。

在全部临床研究中(N=1058)，接受依西美坦25mg/天治疗的患者(除对照研究外)中观察到的任何原因引起的发生率乡5%的其它不良反应有肿瘤局部疼痛(8%)、乏力(6%)和发热(5%)。上述临床研究的患老中，任何原因引起的发生率为 2%-5%的不良反应有胸痛、感觉迟钝、意识模糊、消化不良、关节痛、背痛、骨骼痛、感染、上呼吸道感染、咽炎、鼻炎和脱发。

实验室异常:早期乳腺癌患者中依西美坦组血液学毒性(之CTC1级)的发生率低于他莫昔芬组。2组CTC3或4级不良反应的发生率都很低(大约 0.1%)。在晚期乳腺癌的临床研究中，约20%接受依西美坦治疗的患者发生 CTC3或4级的淋巴细胞减少，其中有89%的患

者在治疗前就有轻度的淋巴细胞减少，40%的患者在治疗后恢复或严重程度下降。未观察到病毒感染显著增加和机会性感染。在晚期乳腺癌患者的治疗中血浆 AST、ALT、碱性磷酸酶和 y一谷氨酰转移酶水平大于正常范围上限的5倍(例如，>CTC3级)的报告罕见，但是大部分出现于有潜在肝和/或骨转移的患者中。在晚期乳腺癌患者的对照研究中无肝转移情况下发生CTC3或4级y一谷氨酰转移酶水平升高的发生率在依西美坦组为 2.7%，醋酸甲地孕酮组为 1.8%。在早期乳腺癌患者中，依西美坦组比他莫昔芬组或安慰剂组更易发生胆红素、碱性磷酸酶和肌酐水平的升高。在IES研究中与治疗相关的胆红素水平的升高(任何 CTC 等级)的发生率，依西美坦组为5.3%，他莫昔芬组为 0.8%;在027研究中依西美坦组为6.9%，安慰剂组没有发生。CTC3或 4级的胆红素水平升高的发生率，依西美坦组为0.9%他莫昔芬组为 0.1%。任何 CTC 等级的碱性磷酸酶水平升高的发生率，在 IES 研究中依西美坦组为 15.0%，他莫昔芬组为2.6%;在027 研究中依西美坦组为13.7%，安慰剂组为6.9%。肌酐水平升高的发生率，在IES 研究中，依西美坦组为5.8%，他芬组为4.3%:在 027 研究中依西美坦组为 5.5%，安慰剂组没有发生。依西美坦组观察到与治疗时间相关的骨密度下降。从基线到治疗24个月骨密度的改变见表5。试验中不允许伴随使用双膦酸盐、补充维生素D和钙。

表5.从基线到治疗24个月骨密度的改变(%)，依西美坦组vs对照组)

1.有 24 个月数据的患者。

药物/实验室检查相互作用:在临床实验室检查的结果中未观察到临床相关的改变

上市后经验

免疫系统异常

少见:超敏反应

神经系统异常

常见:感觉错乱

肝胆系统异常

罕见:肝炎，淤胆型肝炎

由于不良反应来自不确定人群的自发报告，故经常无法正确评估其发生频度或确定与药物之间的因果关系。

皮肤和皮下组织异常

常见:荨麻疹，皮肤瘙痒

罕见:急性全身发疹性脓疱病

【禁忌】禁用于已知对药物活性成分或任何辅料过敏者，以及绝经前和妊娠或哺乳期妇女。

【注意事项】运动员慎用。

本品不适用于内分泌状态为绝经前的女性。因此，如临床允许，应进行LH、FSH和雌二醇水平的检测以确定是否处于绝经后状态。也不应与含有雌激素的药物联合使用，此类药物将影响其药理作用。有肝功能或肾功能损害的患者应慎用。

依西美坦片剂含有蔗糖，对于罕见糖耐量异常，葡萄糖-半乳糖吸收障碍或蔗糖酶-异麦芽糖酶不足的遗传性疾病的患者，不应使用。依西美坦片剂含有甲基-磷酸化羟基苯，该成份可引起过敏反应(可能表现为迟发性)。

由于本品是强降低雌激素的药物，治疗后已观察到骨密度降低和增加的骨折率(见【临床试验】)。依西美坦用于辅助治疗时，患有骨质疏松症或有骨质疏松风险的女性在治疗开始时应采用骨密度测量法对骨矿物质密度进行正规检查。监测患者的骨密度损失，并在需要时进行治疗。

因为早期乳腺癌妇女中相关的维生素D严重缺乏极其普遍，应该在开始芳香酶抑制剂治疗前考虑进行25羟基维生素D水平的例行评估。维生素D缺乏的妇女应接受维生素D补充剂。

绝经前妇女用药:本品不适用于治疗绝经前的乳腺癌患者。胚胎-胎儿毒性:根据动物研究结果和作用机制，妊娠妇女服用本品后可能会给胎儿带来伤害。在动物生殖研究中，妊娠大鼠和免子接受依西美坦后可增加流产和胚胎-胎儿毒性的发生率。应告知妊娠妇女本品对胎儿的潜在风险。应告知具有生殖能力的女性在接受本品治疗期间以及服用最后一剂药物后1个月内采用有效的避孕措施。

孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇

风险总结:根据动物研究结果和作用机制，妊娠妇女使用本品可能会给胎儿带来伤害(见【药理毒理】)。病例报告中的有限人体数据不足以确定药物相关风险。在动物生殖研究中，妊娠大鼠和免子接受依西美坦后可增加流产、胚胎-胎儿毒性、过期妊娠和异常分娩或难产的发生率(见数据)。应告知妊娠妇女本品对胎儿的潜在风险，对于适应症人群，重大出生缺陷和流产的预计背景风险未知。在美国普通人群中，临床确认妊娠中的重大出生缺陷和流产的预计背景风险分别为2-4%和15-20%。

数据

动物数据:在大鼠和免子生殖研究中，依西美坦产生了胚胎-胎儿毒性，并具有致流产作用。给大鼠口服 1mg/kg的依西美坦，发现14C标记的依西美坦能透过胎盘。母鼠和胚胎血液内依西美坦及其代谢产物的浓度大致相等。在交配前 14 天起给大鼠口饲依西美坦直到妊娠的第15或20天，然后在哺乳期第21天起重新给予依西美坦，当依西美坦的剂量达到4mg/kg/天(约相当于人用推荐剂量的 1.5倍，按 mg/m'计算)时可以观察到胎盘重量的增加。

当依西美坦剂量等于或大于20mg/kg/天(约相当于每日人用推荐剂量的7.5倍，按mg/m'计算)时可以观察到胚胎吸收增加、存活胎仔数量下降、胎仔体重下降、骨化延迟、过期妊娠和异常分娩或难产。在胎仔器

官发生阶段给予兔子每天剂量的依西美坦，剂量在90mg/kg/天(相当于人用推荐剂量的70倍，按 mg/m'计算)时可以导致胎盘重量的下降在270mg/kg/天时可以观察到母体毒性、流产、胚胎吸收增加和胎仔体重下降。在胎仔器官发生阶段分别给予妊娠大鼠或免子高达810和270mg/kg/天(分别约相当于人用推荐剂量的320和210倍，按mg/m2计算)的剂量时未发现胎仔畸形。

哺乳期妇女

风险总结:尚无数据证明母乳中是否存在依西美坦及其对母乳喂养婴儿或乳汁生成的影响。依西美坦在大鼠乳汁中的浓度与母体血药浓度相似(见数据)。由于服用本品可能使母乳喂养婴儿出现严重不良反应，因此建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及服用最后一剂药物后1个月内不要进行母乳喂养。

数据:大鼠口饲放射标记的依西美坦后15分钟内乳汁中出现依西美坦相关的放射性标记物。在单次口饲剂量为1mg/kg的14C标记的依西美坦后24小时，大鼠乳汁和血浆中依西美坦及其代谢产物的浓度近似相等。具有生殖能力的女性和男性

妊娠试验:建议具有生殖能力的女性在开始服用本品之前七天内进行妊娠试验。

避孕

女性:妊娠妇女服用本品可能会给胎儿带来伤害。应告知具有生殖能力的女性在接受本品治疗期间及服用最后一剂药物后1个月内采用有效的避孕措施。

不孕:根据动物研究发现，本品治疗可损害男性和女性的生育能力(见药理毒理】)。

儿童用药】尚未评估本品在儿童患者中的疗效和安全性。不推荐儿童

使用。【老年用药在老年患者中使用本品无特别注意事项。参见【用法用量)

【对于驾驶和机械操作的影响】有使用本品后发生困倦、睡、乏力、头晕的报告。应提醒使用本品的患者，如果发生这些症状，其操作机器或驾车的体力和/或精神状态可能会受到影响。【药物相互作用】尽管尚未对这种相互作用的临床意义进行评估，但是与已知对CYP3A4有诱导作用的药物，如:利福平、抗惊药[妥英卡巴咪嗪、苯巴比妥等]及某些含有贯叶连翘提取物 [St John’sWort]的中草药制剂，合并用药时，可以显著减少依西美坦的暴露，可能会降低本品的疗效。因此建议同时接受细胞色素P-450(CYP)3A4的强诱导剂的患者进行剂量调整(见【用法用量】和【药代动力学】)。依西美坦应慎与通过CYP3A4 代谢且治疗窗窄的药物联合使用。尚无本品与其他抗癌药物联合使用的临床经验。

不应将依西美坦与其他含雌激素的药物联合使用，这将会降低其药理作。

药物过量】在依西美坦的临床研究中，女性健康志愿者单次给药剂量高达800mg，绝经后的晚期乳腺癌女性高达每日600mg持续12周，这些剂量均能很好耐受。尚不知依西美坦导致出现危及生命症状的单次剂量。在大鼠和犬的实验中，当单次口服剂量分别相当于人用推荐剂量的2000和4000倍时(按mg/m 计算)，可观察到动物死亡。没有针对药物过量的专用解药，应给予对症处理。应采用常规支持性治疗，包括对患者密切的生命体征监测和临床观察。

曾有一名男童(年龄不详)误服依西美坦片一片(25mg)，最初的体检正常，但 1小时后血常规检测提示白细胞增多(白细胞 25000/mm?中性粒细胞 90%)。4天后血常规检测正常，未给予任何治疗。临床试验】以下信息主要来自国外进行的临床试验。早期乳腺癌的辅助治疗:IES031是一项针对绝经后早期乳腺癌患者接受依西美坦(25 mg/天)对比他莫昔芬(20或 30 mg/天)治疗的国际多中心随机双盲研究。在接受他莫昔芬辅助治疗2-3年后疾病无进展的患者，随机给予3-2年的依西美坦或他莫昔芬治疗，以完成共5年的内分泌治疗。

该研究的主要目的是评价无病生存期(DFS)，即比较绝经后早期乳腺癌患者在接受他莫昔芬2-3年后序贯依西美坦与继续使用他莫昔芬完成5年内分泌治疗的疗效。无病生存期(DFS)定义为患者随机入组到出现乳腺癌局部或远处复发、对侧乳腺癌或任何原因死亡的时间。该研究的次要目的是比较两组的总生存期和长期耐受性。观察指标还包括出现对侧乳腺癌的时间和无远处复发时间。在意向性治疗分析(ITT)中，共有4724名患者在接受他莫昔芬2-3年后随机分为序贯依西美坦(25mg/天，N-2352)和继续接受他莫昔芬组(每天剂量与随机入组前相同，N=2372)。人口统计学特征和肿瘤基线特征见表6。既往乳腺癌治疗见表7。

表6.IES研究中绝经后早期乳腺癌患者的人口统计学特征和肿瘤基线特征(ITT人群)

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