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乳腺癌内分泌治疗的机制及其常用药物

乳腺癌病友交流群 2022年07月28日 16:43 193 癌症群管理

乳腺癌内分泌治疗的机制及其常用药物

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一、雌激素分泌相关腺体切除

自从Beatson博士切除卵巢治疗晚期乳腺癌收获成功以后,该项治疗手段被广泛用于晚期乳腺癌的治疗,已有100多年的历史。1980年Henderson综合分析了1674例切除卵巢治疗晚期乳腺癌的临床资料,结果显示,临床缓解率为33%(21%~41%)。而双侧卵巢切除术用于早期乳腺癌的辅助治疗开始于20世纪50年代,早期乳腺癌协作组于1992年荟萃分析了1985年前进行的10项前瞻性、随机对照研究结果,共包括1817例入组患者,随诊结果显示,早期乳腺癌患者的死亡危险度降低了25%,并且发现双侧卵巢切除术所致的患者复发率显著降低。在长期的随诊中发现,这种疗效在长期生存患者中更为突出,这与辅助化疗的疗效有些差异,辅助化疗的疗效提高主要表现在随诊的早期阶段。

乳腺癌内分泌治疗药物

随着人类对雌激素来源认识的深入,人体肾上腺参与雌激素的合成得到肯定,借此推测切除双侧肾上腺也可能使晚期乳腺癌患者获益。Huggins较早开始该项研究,他在双侧肾上腺切除治疗晚期前列腺癌上取得的成功经验,启发他探讨双侧肾上腺切除对晚期绝经后乳腺癌的疗效。20世纪50年代随着糖皮质激素的研制开发成功,使得双侧肾上腺切除的手术风险进一步降低。1951年Huggins率先报道了双侧肾上腺切除晚期绝经后乳腺癌的结果,此后,这项技术曾得到一定范围的广泛实践。Henderson综合分析了3739例双侧肾上腺切除治疗晚期转移性乳腺癌的结果后发现,总临床缓解率为32%(23%~46%),与双侧卵巢切除术疗效近似,但其带来的不良反应也是显而易见。

脑垂体摘除术治疗晚期乳腺癌开始于20世纪50年代,但这种治疗手段需要糖皮质激素、盐皮质激素、甲状腺激素的补充替代治疗。1955年Luft报道了该项技术的早期研究结果,其疗效与双侧卵巢切除术、双侧肾上腺切除疗效近似。Henderson综合分析了1174例该项技术治疗晚期转移性乳腺癌的治疗结果,总临床缓解率为36%(22%~28%)。当然该种治疗手段带来的不良反应较双卵巢切除、双侧肾上腺切除明显增多。

随着他莫昔芬、孕激素类、芳香化酶抑制剂等内分泌治疗药物的相继开发上市,并且显示出与双侧肾上腺切除术、脑垂体摘除术近似的临床疗效,这两种治疗手段逐渐为学者所丢弃。而双侧卵巢切除术,由于其疗效肯定,且带来的绝经症状患者较易接受,该项治疗手段目前仍作为内分泌治疗的重要选择之一,但哪一个亚组患者会从单纯双侧卵巢切除术、双侧卵巢切除术联合化疗或内分泌药物治疗中获益,目前还不清楚。由于应用促黄体激素释放激素(luteinizing hormonereleasing hormone,LH-RH)类似物进行药物性去势,可获得等同于双侧卵巢切除去势的临床效果,该项手段越来越成为乳腺癌患者卵巢去势治疗的新选择。

二、雌激素

雌激素用于晚期绝经后乳腺癌的解救治疗,开始于20世纪40年代早期,最常用的药物是己烯雌酚。Henderson综合分析了该领域1683例晚期转移性乳腺癌的治疗结果显示,总临床缓解率为26%(15%~38%)。但鉴于雌激素长期应用可引起血栓栓塞、液体潴留、压迫性尿失禁、高钙血征等副作用,目前仅作为晚期绝经后乳腺癌患者的尝试治疗手段。但国内在该方面的临床报道不多,考虑到外源性雌激素对ER阳性乳腺癌细胞生长的刺激作用,对此治疗手段应持慎重态度。

三、雄激素

雄激素用于晚期乳腺癌的治疗开始于20世纪60年代,一般认为其临床有效率低于雌激素。Henderson综合分析了2250例晚期转移性乳腺癌的治疗结果显示,总临床缓解率为21%(10%~38%)。丙酸睾酮是最常用的药物,其最常见的副作用为男性化、性欲亢进、注射部位皮下硬结和肝毒性。对绝经前后的患者,疗效都是确切的,副作用也可以接受,但目前市场很少供应这种药品。

四、他莫昔芬

他莫昔芬于1962年被作为避孕药开发成功,到20世纪70年代初期才开始进行抗乳腺癌临床试验研究。它是一种非甾体类抗雌激素药物,要通过和体内的雌激素竞争乳腺癌细胞的雌激素受体(ER)而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。此外,他莫昔芬还可通过抑制肿瘤新生血管形成和提高机体细胞免疫水平等,达到抑制乳腺癌细胞生长的作用。几项涉及1269例晚期乳腺癌的临床试验研究结果显示,其临床缓解率为32%(16%~52%),这初步奠定了他莫昔芬解救治疗晚期乳腺癌的地位。随后进行的他莫昔芬与雌激素、雄激素、高剂量孕激素、氨鲁米特的随机对照研究,均显示出他莫昔芬不逊于上述对照药物的疗效优势。因此他莫昔芬在相当长时间内作为晚期乳腺癌的一线内分泌治疗药物选择。他莫昔芬用做早期乳腺癌的术后辅助治疗研究,开始于20世纪70年代后期。早期乳腺癌协作组荟萃分析了开始于1985年以前的、涉及30 081例乳腺癌患者的他莫昔芬对照研究结果显示,他莫昔芬降低了乳腺癌年复发危险度25%,年死亡危险度17%,其对于ER(+)患者疗效更好,同时该药还可预防乳腺癌的发生,对侧乳腺癌发生率降低了39%。在第三代芳香化酶抑制剂广泛应用的今天,一定不应忽视他莫昔芬的临床重要地位。对于激素受体阳性的绝经前患者、伴有芳香化酶抑制剂禁忌证患者、术后复发风险较低的患者,他莫昔芬仍有其重要的治疗地位。

五、托瑞米芬

托瑞米芬(toremifene,商品名法乐通)是他莫昔芬的衍生物,作用机制同他莫昔芬相似,比他莫昔芬对受体有更高的亲和力,能显著降低细胞膜上ER的数量,没有雌激素样作用,被称为“纯”抗雌激素样药物。适用于绝经前、后乳腺癌患者,对肺转移的效果好。托瑞米芬对子宫和肝脏的影响较少,引发子宫内膜癌的危险性仅为他莫昔芬的1/3~1/2。因此,托瑞米芬已被WHO列为非致癌、无基因毒性的药物,是目前唯一可以替代他莫昔芬用于绝经前、后及早晚期乳腺癌的治疗药物。推荐剂量为60mg/d,1次/天,口服。

六、孕激素类

孕激素类药物包括甲羟孕酮、甲地孕酮、炔诺酮等,主要用于晚期乳腺癌的解救治疗。Henderson综合了该领域的临床资料,结果显示,甲羟孕酮治疗1802例晚期乳腺癌,临床缓解率为33%(10%~67%);甲地孕酮治疗1488例晚期乳腺癌,临床缓解率为28%(14%~56%);炔诺酮解救治疗晚期乳腺癌149例,临床缓解率为39%(25%~42%)。此外,孕激素剂量大小与疗效存在一定相关性。研究显示甲羟孕酮剂量少于500mg/d,315例患者的临床缓解率为18%;而甲羟孕酮剂量1000mg/d,860例患者的临床缓解率为36%。因此,目前甲羟孕酮的临床推荐剂量为1000mg/d,甲地孕酮每日推荐剂量为160mg。也有甲羟孕酮用于绝经后乳腺癌的辅助治疗相关研究报道,共138例患者入组,接受甲羟孕酮2000mg/d,中位随诊37个月,发现甲羟孕酮治疗组的肿瘤复发率显著低于对照组。还有研究探讨了甲羟孕酮对于绝经前乳腺癌的辅助治疗效果,结果发现,甲羟孕酮组与CMF化疗组疗效没有差异。但因为孕激素常有食欲亢进、体质量增加、血糖增加、阴道出血等不良反应,而不可能长期服药用做手术后的辅助治疗。

七、芳香化酶抑制剂

第一代芳香化酶抑制剂(AIs),氨鲁米特(aminoglutethimide,AG)最早作为抗惊厥药,后发现其有抑制肾上腺皮质的功能,而用于晚期乳腺癌的治疗,由汽巴公司开发,在1955年上市。由于它与他莫昔芬的作用机制不同,因而20世纪90年代前常用于激素受体阳性的转移性乳腺癌的二、三线内分泌治疗。Crivellari综合1500例晚期乳腺癌患者的资料显示,AG的临床缓解率为32%。但由于AG应用时必须常规补充可的松,且伴有共济失调、甲状腺功能抑制等其他严重副作用,随着新型芳香化酶抑制剂的相继研发成功,AG目前在临床上已被弃用。

第二代AIs于1992年上市,产品主要有非甾体类的Fadrozole和甾体类的Formestane。Murray综合了500例的临床研究资料,发现晚期患者的临床缓解率为23%~37%。由于该药的疗效未能超过孕激素,而且通过肌内注射给药不甚方便,研发企业诺华公司已不生产该药。

第三代芳香化酶抑制剂主要包括非甾体类的阿那曲唑、来曲唑及甾体类的依西美坦,三药对雌激素生成的相对抑制强度依次为90%、95%、75%,几乎不会影响肾上腺皮质激素代谢,同时在体内药效持久。已有的研究显示阿那曲唑、来曲唑、依西美坦一线治疗晚期转移性乳腺癌,可获得等于或优于TAM的临床疗效。近十年来第三代芳香化酶抑制剂用于辅助治疗的临床试验相继完成,均显示第三代芳香化酶抑制剂辅助治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌,可获得优于他莫昔芬的无病生存疗效。其中依西美坦还见总生存的优势。借此上述三种药物均已通过了美国FDA注册,用于激素受体阳性的乳腺癌的解救治疗和辅助治疗,在我国目前也已广泛应用于乳腺癌的治疗。

八、LH-RH类似物

LH-RH类似物通过竞争结合垂体LH-RH的大部分受体,反馈性抑制LH和FSH的分泌,从而抑制卵巢雌激素的生成,达到药物性卵巢切除的治疗作用。该类药物包括戈舍瑞林(goserelin,诺雷德)、亮丙瑞林。其中戈舍瑞林从20世纪90年代开始用于绝经前及围绝经期晚期乳腺癌的治疗,综合资料显示,戈舍瑞林的临床有效率为33%~36.4%,与传统的卵巢去势术疗效相似。戈舍瑞林辅助治疗绝经前乳腺癌也有不少研究报告。Jakesz等报道了早期乳腺癌分别接受戈舍瑞林加他莫昔芬与单纯CMF(CTX+ MTX+ 5-FU)方案6周期化疗随机对照结果,共1045例患者入组,随访42个月,结果显示,戈舍瑞林加TAM组的4年无瘤生存率优于CMF方案化疗组,但总生存率差异无统计学意义。目前该药可用于乳腺癌患者的药物去势,替代双侧卵巢切除去势术。

九、氟维司群

氟维司群(fulvestrant)是一种新型的甾体类雌激素受体拮抗剂,具有选择性下调雌激素受体水平,而无他莫昔芬的弱雌激素作用。氟维司群具有与天然型雌激素相似的化学结构,与ER有高度的亲和力,其亲和力较他莫昔芬强100倍。早期的Ⅰ期临床试验发现,氟维司群所致ER水平下降的作用是剂量依赖性的,与其他内分泌药物没有交叉耐药性。研究显示,氟维司群治疗他莫昔芬耐药的ER阳性绝经后患者,仍可获得较高的有效率。该药二、三线解救治疗乳腺癌,仍有35%~46%的患者临床获益。

英国协作组和北美协作组完成的两项临床试验证实,它对绝经后、ER阳性、转移性乳腺癌患者的二线药物治疗效果与阿那曲唑相近。他们分别纳入400例和451例,中位随访时间为15个月,氟维司群组中位疾病进展时间为5.5个月,阿那曲唑组为5.1个月;客观缓解率前者为20.7%,后者为15.7%。因此,氟维司群已经在欧美国家注册用于绝经后、ER阳性、既往内分泌治疗失败的晚期乳腺癌,并且该药的疗效有着明显剂量依赖性。而氟维司群在乳腺癌辅助治疗、一线解救治疗等方面的地位,还需要进一步的研究评价。

2011年美国圣安东尼奥乳腺癌大会SWOG S0226报道了ER调节剂氟维司群联合阿那曲唑与单药阿那曲唑,一线解救激素受体阳性、绝经后、转移性乳腺癌的比较结果,结果显示,联合组、单药组PFS分别为15个月和13.5个月,OS分布为47.7个月和41.3个月。但另一项FACT研究并未显示氟维司群联合芳香化酶抑制剂的优势疗效。因此ER调节剂氟维司群联合芳香化酶抑制剂的应用策略还需要进一步评价。


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