盐酸伊立替康脂质体注射液(易安达)说明书_适应症_不良反应

【通用名称】盐酸伊立替康脂质体注射液

【商品名称】易安达®（ONIVYDE®）

【英文名称】Irinotecan Hydrochloride Liposome Injection

【汉语拼音】Yansuan Yilitikang Zhizhiti Zhusheye

【成份】本品主要成份为盐酸伊立替康。

化学名称：4S-4,11-二乙基-4-羟基-9[（4-哌啶基哌啶）碳基]-1H吡喃[3',4':6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-3,14 (4H,12H)-二酮盐酸盐三水合物

化学结构式：

分子式：C33H38N4O6∙HCl∙3H2O

分子量：677. 18

辅料：二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC）、胆固醇、培化磷脂酰乙醇胺（MPEG-2000-DSPE）)、蔗糖八硫酸酯钾、4-羟乙基哌嗪乙磺酸（HEPES）、氯化钠和注射用水。

【性状】本品为白色至微黄色不透明液体。

【适应症】与5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸（LV）联合用于接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者。

【规格】10ml:43mg（按C33H38N4O6计）。

【用法用量】本品必须由具有抗癌治疗经验的医疗专业人员为患者开具和给药。本品不等同于伊立替康非脂质体制剂，两者不应互换。

预处理

建议患者在使用本品前至少30分钟前接受标准剂量地塞米松（或等效皮质类固醇）以及5- HT3拮抗剂（或其他止吐药）的前驱给药。

剂量

应依次给予本品、亚叶酸（LV）和5-氟尿嘧啶（5-FU）。本品推荐剂量和给药方案为90分钟内静脉输注70 mg/m²，然后在30分钟内静脉输注LV 400 mg/m²，随后在46小时内静脉输注5-FU 2,400 mg/m²，每2周重复。伊立替康脂质体不应作为单药使用。

对于已知UGT1A1*28纯合子的患者，应考虑减少本品起始剂量至50 mg/m²（见【不良反应】和【临床试验】）。如果患者在随后的治疗周期中耐受，则应考虑将本品剂量增加至70mg/m²。

剂量调整

所有剂量调整都应基于先前出现的最严重不良反应基础之上。LV剂量不需要调整。对于1级和2级不良反应，不建议调整剂量。与本品相关的3级或4级不良反应，建议根据表1和表2中所建议的剂量方案进行调整。

对于使用50mg/m²开始治疗且剂量未增加至70mg/m²的患者，首次剂量调整减少至43mg/m²，第二次剂量减少至35 mg/m²。需要进一步减少剂量的患者应停止治疗。已知UGT1A1*28纯合子且在第一个治疗周期（减少剂量为50 mg/m²）中没有药物相关不良反应的患者，在随后的治疗周期中，根据患者个体的耐受情况，本品剂量可增加到70 mg/m²。

表1：UGT1A1*28非纯合子患者3-4级不良反应伊立替康脂质体+5 FU/LV的推荐剂量调整

1 NCI CTCAE v 4.0 =美国国家癌症研究所通用不良反应术语标准4.0版

2不包括乏力和食欲下降；乏力和3级食欲下降不需要调整剂量。

表2：对于UGT1A1*28纯合子患者3-4级不良反应，伊立替康脂质体+5 FU/LV的推荐剂量调整

1 NCI CTCAE v 4.0 =美国国家癌症研究所通用不良反应术语标准4.0版

2不包括乏力食欲下降；乏力和3级食欲下降不需要调整剂量.

3如果在随后的治疗周期中耐受，给药剂量增加至70 mg/m2，建议的剂量调整应遵循表1。

特殊人群

肝损害

目前没有对肝损害患者进行临床研究。胆红素> 2.0 mg/dl或天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）＞2.5倍正常上限（ULN）或出现肝转移时＞5倍正常上限，患者应避免使用本品（见【警告和注意事项】）。

肾损害

目前没有对肾损害患者进行临床研究。对于轻度至中度肾损害的患者，不建议调整剂量（见【警告和注意事项】和药代动力学）。不建议重度肾损害（CLcr <30 ml/min）患者使用本品。

给药途径

本品应静脉给药。给药前必须稀释浓缩液，并在90分钟内单次静脉输注。更多详情见溶液制备和给药。应注意避免外渗，并应监测输注部位的炎症迹象。如果发生外渗，用9 mg/ml（0.9%）氯化钠注射液和/或无菌水冲洗并建议给予冰敷。药品稀释后的储存条件，见稀释后溶液。

任何未使用的药品或废料应按照当地要求进行处理。

溶液制备和给药

本品为无菌脂质体分散液，浓度为4.3 mg /ml，在给药前必须用5%葡萄糖注射液或9mg/ml（0.9%）氯化钠注射液稀释至最终体积为500ml的适当剂量溶液。将稀释后的溶液轻轻倒置混合，稀释的溶液澄清至略微白色至略微乳白色，没有可见颗粒。

应在给予LV之前给予本品，然后给予5-FU。本品不得以推注方式或未稀释的溶液给药。

在准备输液时必须遵循无菌技术操作。本品仅供一次性使用。

稀释后溶液

用于输注的稀释后溶液在15~25℃下保存6小时，或在冰箱（2~8℃）中保存不超过24小时的化学和物理稳定性已被证明。

从微生物学的角度，本品稀释后应立即使用。如果不立即使用，使用者应负责使用中的贮存时间和条件。

任何未使用的药品或废料应按照当地要求进行处理。

特殊处理要求

本品是一种细胞毒性药物，在处理时应谨慎。建议在处理或使用本品时使用手套，护目镜和防护服。如果溶液接触皮肤，应立即用肥皂和水彻底冲洗皮肤。如果本品接触到粘膜，应用水彻底冲洗。考虑到药品的细胞毒性，怀孕的工作人员不应接触本品。

【不良反应】安全性概述

264例转移性胰腺癌患者报告了以下可能或很可能与本品给药有关的不良反应，其中147例接受了本品单药治疗（100 mg/m²），117例接受了本品（70 mg/m²）联合5-FU/LV给药。本品+5-FU /LV最常见的不良反应（发生率≥20%）为：腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、中性粒细胞减少症、疲劳、乏力、贫血、口腔粘膜炎和发热。本品治疗中最常见的严重不良反应（≥2%）是腹泻、呕吐、发热性中性粒细胞减少症、恶心、发热、脓毒症、脱水、脓毒性休克、肺炎、急性肾功能衰竭和血小板减少症。

导致永久性停药的不良反应发生率，本品+5 FU/LV组为11%，单药组为12%。

最常报告的导致停药的不良反应中本品+5 FU/LV组为感染和腹泻，单药治疗组为呕吐和腹泻。

不良反应列表

在本品治疗过程中可能发生的不良反应总结如下，并按系统器官类别和发生率类别（表3）呈现。在每个系统器官类别和发生率类别中，不良反应按严重性降低的顺序呈现。用于不良反应的频率类别有：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；少见（≥1/1000至<1/100）和罕见（≥1/10000至<1/1000）**。

表3：NAPOLI-1临床研究中报告的本品治疗的不良反应

* MedDRA版本14.1*

*由于样本量小，因此无法从NAPOLI- 1研究中估计罕见情况。

所选不良反应的描述

在NAPOLI-1临床研究中观察到以下不良反应：

骨髓抑制

与5-FU/LV对照组相比，本品+5-FU/LV组的骨髓抑制（中性粒细胞减少症/白细胞减少症、血小板减少症和贫血）更为常见。

中性粒细胞减少症/白细胞减少症

中性粒细胞减少症/白细胞减少症是最明显的重要血液学毒性。与使用5-FU/LV（1.5%）治疗的患者相比，接受本品+5-FU/LV治疗的患者（27.4%）发生3级或以上中性粒细胞减少症的发生频率更高。与5-FU/LV对照组[1名患者（0.7%）]相比，本品+5-FU/LV联用组[4名患者（3.4%）]发热性中性粒细胞减少症/脓毒症的发生更频繁。

血小板减少症

在用本品+5-FU/LV治疗的患者中有2.6%发生3级或以上的血小板减少症，而在用5-FU/LV治疗的患者中为0%。

贫血

使用本品+5-FU/LV治疗的患者中有10.3%发生3级或以上的贫血，而使用5-FU/LV治疗的患者中则为6.7%。

急性肾衰竭

肾损害和急性肾功能衰竭已被识别，通常发生在因恶心/呕吐和/或腹泻而导致血容量不足的患者中。在本品+5-FU/LV组117名患者中，发生急性肾功能衰竭有6名（5.1%），本品单药治疗组147名患者中有10名（6.8%），5-FU/LV组134名患者中有6名（4.5%）。

腹泻及其相关不良反应

腹泻是本品的非常常见的不良反应，导致结肠炎、肠梗阻、胃肠炎、疲劳、脱水、体重减轻、肾毒性、低钠血症和低钾血症。肾损害和急性肾功能衰竭已被识别，通常发生在严重呕吐和/或腹泻导致血容量不足的患者中。在临床研究中，在接受本品+5-FU/LV的117名患者中有15名（12.8%）发生3级或4级腹泻。迟发性腹泻发生的中位时间为本品给药后8天。早发性腹泻通常在给药后24小时内发生，通常是暂时性的。早发性腹泻也可能伴有胆碱能综合征，包括鼻炎、唾液分泌过多、潮红、多汗、心动过缓、瞳孔缩小和肠蠕动亢进，这些症状可诱发腹部绞痛。在临床研究中，接受本品+5-FU/LV的患者中，35名（29.9%）发生早发性腹泻，4名患者（3.4%）发生胆碱能综合征。

如发生2-4级腹泻，应停用本品，并开始腹泻治疗。在腹泻降至1级后，应在减少剂量的情况下重新开始本品治疗（见【用法用量】）。

输液反应

本品+5-FU/LV组117名患者中有8名（6.8%）出现急性输液反应，本品单药治疗组147名患者中有3名（2.0%），5-FU/LV组134名患者中有8名。

其他特殊人群

老年患者

总的来说，65岁以上和65岁以下的患者在安全性和疗效方面没有重大的临床差异。尽管在NAPOLI-1研究中，在使用本品+5 FU/LV治疗的65岁以上患者中停药率较高（14.8%vs 7.9%），在一些病例中，即使停药后不良反应依然没有消失。与65岁及以上患者相比，65岁以下患者中3级或以上（68.5% vs 84.1%）以及需紧急治疗的严重不良反应（44.4% vs 50.8%）的发生频率更高。相反，在胰腺癌研究中，75岁以上（n=12）的患者与75岁及以下（n=105）的患者相比，出现严重不良反应、延迟给药、减少剂量和停药的发生频率更高。

亚洲人群

与高加索人相比，观察到亚洲患者腹泻发生率较低[73例高加索人中有14例（19.2%）出现≥3级腹泻，33例亚洲人中有1例（3.3%）出现≥3级腹泻]，但中性粒细胞减少症的发生率和严重程度更高。在接受本品+5-FU/LV的患者中，与高加索患者相比[73例中13例（18%）]，亚洲患者≥3级中性粒细胞减少症的发生率较高[33例中有18例（55%）]。据报道，6%的亚洲患者出现发热性中性粒细胞减少症/脓毒症，而高加索患者为1%。这与群体药代动力学分析一致，该分析显示亚洲人比高加索人对伊立替康的暴露低，而其活性代谢产物SN-38的暴露程度高。

肝损害患者

在伊立替康非脂质体每周给药的临床研究中，基线血清总胆红素水平轻度升高（1.0～2.0 mg/dL）的患者在第一周期出现3或4级中性粒细胞减少症的可能性明显大于胆红素水平小于1.0 mg/dl的患者。

有惠普尔（Whipple）手术史的病人

在评估本品+5-FU/LV的临床研究中，有惠普尔手术史的患者在接受本品+5-FU/LV治疗后发生严重感染的风险更高[29例（30%）中的9例]，而没有惠普尔手术史的88例患者（12.5%）中有11例。

UGT1A1等位基因的患者

对于UGT1A1*28等位基因7/7纯合子的患者，伊立替康非脂质体的中性粒细胞减少症的风险增加。在评估本品+5-FU/LV的临床研究中，这些患者≥3级中性粒细胞减少症的发生频率[7例患者中有2例（28.6%）]与接受起始剂量为70mg/m²的UGT1A1 * 28等位基因非纯合子患者的发生频率[110例患者中有3例（27.3%）]相似。（见【临床试验】）。

体重过轻患者（体质指数（BMI）< 18.5 kg/m2）

在评估本品+5-FU/LV的临床研究中，8名体重过轻的患者中有5名出现3级或4级不良反应，主要是骨髓抑制，而8名患者中有7名需要调整剂量，如延迟给药、减少剂量或中止给药（见【用法用量】）。

【禁忌】对伊立替康或所列任何辅料有严重过敏史。

母乳喂养的妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

【警告和注意事项】一般事项

本品是伊立替康的聚乙二醇脂质体制剂，与伊立替康非脂质体相比具有不同的药代动力学特性。剂量浓度和规格与伊立替康非脂质体不同。伊立替康脂质体不等同于伊立替康非脂质体制剂，两者不应互换。有限数量的患者显示，既往使用过伊立替康非脂质体的患者，使用伊立替康脂质体不能获益。

骨髓抑制/中性粒细胞减少症

在本品治疗期间，建议进行全血细胞计数监测。患者应该意识到中性粒细胞减少症的风险和发热的严重性。出现3级及以上中性粒细胞减少症最严重的中位时间是第一次使用本品治疗后的23天（范围8-104）。发热性中性粒细胞减少症（体温>38°C，中性粒细胞计数≤1000个细胞/mm³）应在医院紧急使用广谱静脉抗生素治疗。如果出现发热性中性粒细胞减少症或中性粒细胞计数绝对值低于1,500个细胞/mm³，则应禁止使用本品。在接受本品治疗的转移性胰腺癌患者中，曾观察到中性粒细胞减少症/脓毒血症导致休克随后死亡的事件。对于发生过严重血液系统不良事件的患者，建议减少剂量或停止治疗（见【用法用量】节）。严重骨髓功能衰竭的患者不应使用本品治疗。曾接受腹部放疗的患者在接受本品治疗后，发生严重中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的风险增加。建议密切监测血细胞计数，对于有腹部放疗病史的患者应考虑使用骨髓生长因子。对于患者同时接受本品给药和放疗应谨慎。胆红素葡萄糖醛酸化缺乏的患者，例如吉尔伯特综合征（Gilbert’s syndrome）的患者，接受本品治疗可能会增加骨髓抑制的风险。与白种人患者相比，亚洲患者在接受本品+5-FU/LV治疗后发生严重和发热性中性粒细胞减少症的风险增加（见【不良反应】第和药代动力学）。

腹泻

腹泻可能发生在治疗早期（开始使用本品后≤24小时）或晚期（> 24小时）（见【不良反应】）。对于早期发生腹泻的患者，除非有使用禁忌症，否则应考虑治疗性和预防性使用阿托品。患者应意识到发生延迟性腹泻的风险，可能会导致虚弱，在极少数情况下会危及生命，因为持续的稀便或水样便可导致脱水、电解质紊乱、结肠炎、胃肠道（GI）溃疡、感染或脓毒症。出现第一次水样便时，患者就应开始大量饮用含有电解质的饮料。患者应备有洛哌丁胺（或等效药物）以治疗后期腹泻。洛哌丁胺应在首次出现粪便不成形或稀便时开始使用，或者在排便比正常情况更频繁时尽早使用。患者无腹泻至少12小时后方可停用洛哌丁胺。如果患者服用洛哌丁胺超过24小时后仍然腹泻，则应考虑添加口服抗生素（如氟喹诺酮7天）。由于存在麻痹性肠梗阻的风险，洛哌丁胺连续使用时间不应超过48小时。如果腹泻持续48小时以上，停止服用洛哌丁胺，监测并更换液体电解质，继续使用抗生素直到伴随症状消失。应推迟本品治疗直至腹泻缓解至≤1级（排便比治疗前，增加少于2~3次/天）。对于患有肠梗阻和慢性炎症性肠病的患者，不得给予本品，直至其痊愈。发生3级或4级腹泻后，应减少本品的后续剂量（见【用法用量】）。

急性输液相关反应

在接受本品治疗的患者中，输液反应主要包括皮疹、荨麻疹、眼眶周围水肿和瘙痒症。首次发生的反应（所有1级或2级）通常发生在治疗早期，10名患者中只有2名在第五次给药后出现反应。可能发生超敏反应，包括急性输液反应。如发生重度超敏反应时应停止使用本品。

免疫抑制效应和疫苗

对使用化疗药物（包括本品）而导致免疫功能低下的患者，接种活疫苗或减毒活疫苗可能导致严重或致命的感染，因此应避免接种活疫苗。可以接种灭活疫苗，但是可能会减弱疫苗的疗效。

与强CYP3A4诱导剂的相互作用

除非没有其他治疗选择，否则本品不应与CYP3A4酶强诱导剂一起给药，如抗惊厥药（苯妥英、苯巴比妥或卡马西平）、利福平、利福布汀和圣约翰草（St.John’t Wort）。尚未在服用这些抗惊厥药或其他强诱导剂的患者中确定适当的起始剂量。应考虑在初次接受本品治疗前至少2周开始换用非酶诱导疗法（见【药物相互作用】）。

与强CYP3A4抑制剂或强UGT1A1抑制剂的相互作用

本品不应与CYP3A4酶强抑制剂（例如葡萄柚汁、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、伏立康唑）一起给药。在开始本品治疗前至少1周应停用强效CYP3A4抑制剂。除非没有其他治疗选择，否则本品不应与强UGT1A1抑制剂（例如阿扎那韦、吉非罗齐、茚地那韦）一起给药。

胆碱能综合征

早期发生的腹泻可伴有胆碱能综合征，如鼻炎、唾液分泌增多、潮红、多汗、心动过缓、瞳孔缩小和肠蠕动亢进。如果出现胆碱能综合征，应给予阿托品。

惠普尔（whipple）手术史

有惠普尔手术史的患者在接受本品联合5-FU和亚叶酸治疗后发生严重感染的风险更高（见【不良反应】）。应监测患者是否有感染迹象。

血管性疾病

本品与血栓栓塞事件有关，如肺栓塞、静脉血栓和动脉血栓栓塞。应获得患者的完整病史，以确定除了已患的肿瘤之外的多种危险因素。应将血栓栓塞的症状和体征告知患者，建议出现此类症状或体征后应立即联系医生或护士。

肺毒性

在接受伊立替康非脂质体治疗的患者中发生了导致死亡的类间质性肺病（ILD）事件。在临床研究中，未发现使用本品治疗出现类ILD事件的报告。风险因素包括已存在的肺病、使用肺毒性药物、集落刺激因子（CSF）或之前接受过放疗。在本品治疗之前和治疗期间，应密切监测有风险因素患者的呼吸症状。在参加伊立替康临床研究的少数患者的胸片显示网状结节灶。出现新发或进行性呼吸困难、咳嗽和发热应立即中断治疗，等待诊断评估。确诊为ILD的患者应停用本品。

肝损害

高胆红素血症患者的总SN-38浓度较高（见药代动力学），因此中性粒细胞减少症的风险增加。总胆红素为1.0-2.0 mg/dl的患者应定期监测全血细胞计数。在肝损害的患者（胆红素>正常上限[ULN]的2倍；转氨酶>正常上限[ULN]的5倍）中使用时应谨慎。当本品与其他肝毒性药物联合使用时需要谨慎，特别是对于已有肝损害的患者。肾损害本品在严重肾损害患者中的应用尚不清楚（见药代动力学）。

体重过轻患者（体质指数（BMI）<18.5 kg/m²）

在评估本品+5-FU/LV的临床研究中，8名体重过轻的患者中有5名出现3级或4级不良反应，大多数是骨髓抑制，而8名患者中有7名需要剂量调整，如推迟给药、减少剂量或停止给药。在BMI<18.5 kg/m² 的患者中使用时应谨慎。

辅料

本品每ml含有0.144 mmol（3.31mg）钠。限盐饮食的患者需注意。

配伍禁忌

除【用法用量】中提到的药物外，不得将本品与其他药物混合使用。

对于驾车和操作机器能力的影响

本品对驾驶和使用机器的能力有中等影响。在治疗期间，患者在驾驶或使用机器时应谨慎。【药物相互作用】有关药物与本品相互作用的信息参考已发表的有关伊立替康非脂质体的科学文献。

影响本品使用的相互作用

强CYP3A4诱导剂

合并使用伊立替康非脂质体和CYP3A4酶诱导抗惊厥剂（苯妥英，苯巴比妥或卡马西平）的患者大大减少了对伊立替康（使用圣约翰草AUC减少了12%，使用苯妥英、苯巴比妥或卡马西平AUC减少了57%-79%）和SN-38（使用圣约翰草AUC减少了42%，使用苯妥英、苯巴比妥或卡马西平AUC减少36%-92%）的暴露。因此，与CYP3A4诱导剂共同给药可能会减少本品的全身暴露。

强CYP3A4抑制剂和UGT1A1抑制剂

同时接受伊立替康非脂质体和酮康唑（CYP3A4和UGT1A1抑制剂）的患者SN-38暴露增加了109%。因此，本品与其他CYP3A4抑制剂（例如葡萄柚汁、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、伏立康唑）共同给药可能增加本品的全身暴露。基于伊立替康非脂质体和酮康唑药物的相互作用，本品与其他UGT1A1抑制剂（例如阿扎那韦、吉非罗齐、茚地那韦、瑞戈非尼）共同给药也可能增加本品的全身暴露。

基于群体药代动力学分析，本品+5 FU/LV共同给药不会改变其药代动力学。

没有已知的本品与其他医药产品的相互作用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】育龄女性/男性和女性避孕

育龄女性应在本品治疗期间以及此后1个月内采取有效的避孕措施。男性应在本品治疗期间以及此后4个月内使用避孕套。

妊娠

目前关于怀孕妇女使用本品的数据不足。主要成份伊立替康对动物具有胚胎毒性和致畸性（见【药理毒理】），怀孕妇女使用本品会对胎儿造成伤害。因此，根据动物研究的结果和伊立替康的作用机制，除非明确需要，否则在怀孕期间不应使用本品。如果在怀孕期间使用本品，或者如果患者在接受治疗期间怀孕，应告知患者有关对胎儿的潜在危害。

哺乳

目前尚不清楚本品或其代谢产物是否会分泌到人乳中。由于本品在母乳喂养婴儿中可能发生严重不良反应，因此在哺乳期间禁用本品（见【禁忌】）。患者在最后一次给药后一个月才可以母乳喂养。

生育能力

目前还没有关于本品对人类生育能力影响的数据。在非脂质体伊立替康的动物研究中，多次每日给予伊立替康后可导致雄性和雌性生殖器官萎缩（见【药理毒理】）。

【儿童用药】本品在年龄≤18岁的儿童和青少年中的安全性和有效性尚不明确。没有相关数据。

【老年用药】在本品开展的临床试验中，治疗的患者中41%的患者≥65岁。不建议该人群调整剂量。

【药物过量】在临床试验中，本品以高达210 mg/m² 的剂量给予患有各种癌症的患者。这些患者的不良反应与使用推荐剂量方案的患者报告的相似。有伊立替康非脂质体给药剂量大约达到推荐治疗剂量两倍的报道，这种剂量可能是致命的。报道最显著的不良反应是严重中性粒细胞减少症和严重腹泻。

目前尚无已知的本品过量的解毒剂。应采取最大限度的支持性治疗，以防止腹泻引起的脱水，并治疗任何感染性并发症。

【临床药理学】药效动力学（PD）

药物治疗组：抗肿瘤药，其他抗肿瘤药，ATC代码：L01CE02

药效作用

在动物模型中，已证明本品可延长伊立替康的血浆水平，延长其活性代谢物SN-38在肿瘤部位的暴露。

药代动力学/药效关系

在353例患者的汇总分析中，血浆SN-38 Cmax较高与出现中性粒细胞减少症的可能性增加有关，血浆总伊立替康Cmax较高与出现腹泻可能性增加有关。在证明本品有效性的临床试验中，伊立替康脂质体+5-FU/LV治疗组患者的总伊立替康和SN-38血浆暴露水平升高与OS和PFS较长以及ORR（客观缓解率）较高相关。

药代动力学（PK）吸收

与伊立替康非脂质体相比，伊立替康脂质体剂型可以延长循环，并限制分布。在接受伊立替康脂质体单药治疗或作为联合化疗组成治疗的癌症患者中，在50至155mg/m²的剂量之间评估总伊立替康和总SN-38的血浆药代动力学。表5中列出了70mg/m²伊立替康脂质体给药后总伊立替康和SN-38分析物的药代动力学参数。

表5：总伊立替康和总SN-38的平均值（±标准偏差）概要

SD=标准偏差

AUC=血浆浓度曲线下面积（本品外推至无穷大，伊立替康非脂质体外推至AUC24h）

Cmax=最大血浆浓度

t1/2 effective=有效半衰期

a数值根据人群PK分析估算

bN=353指人群PK分析中包括的所有受试者

c值是从已发布的数据中获得的[Schaaf LJ等人. Clin Cancer Res. 2006 Jun 15;12：3782-91]

分布

伊立替康脂质体的直接测定表明，95%的伊立替康在循环过程中仍保持脂质体包封。伊立替康非脂质体显示出较大的分布容积（138 l/m²）。伊立替康脂质体70mg/m²的分布容积为2.6 l/m²，这表明伊立替康脂质体的分布主要局限于血管液中。伊立替康脂质体的血浆蛋白结合可忽略不计（占伊立替康脂质体中总伊立替康的0.44%）。伊立替康非脂质体的血浆蛋白结合为中等（30%至68%），SN-38与人血浆蛋白高度结合（约95%）。

生物转化

脂质体中释放的伊立替康的代谢途径与伊立替康非脂质体相似。伊立替康代谢转化为活性代谢物SN-38是由羧酸酯酶介导的。体外研究表明，伊立替康、SN-38和其他代谢产物氨基戊烷羧酸（APC）不抑制细胞色素P450同工酶。随后SN-38主要与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）缀合，形成葡糖苷酸代谢物。UGT1A1的活性在具有导致酶活性降低的基因多态性（例如UGT1A1*28多态性）个体中降低。在使用UGT1A1*28基因型检测的亚组结果进行的伊立替康脂质体患者的人群药代动力学分析中，对UGT1A1*28纯合子患者给予较低剂量伊立替康脂质体，该等位基因的纯合子（n=14）和非纯合子（n=244）患者的总SN-38平均稳态浓度分别为1.06和0.95 ng/ml。

清除

伊立替康脂质体和伊立替康非脂质体在人体中的分布尚未得到充分阐明。伊立替康非脂质体的尿排泄率为11%至20%；SN-38 <1%；SN-38葡糖苷酸是3%。2名患者给予伊立替康非脂质体后48小时内伊立替康及其代谢物（SN-38和SN 38葡糖苷酸）在胆汁和尿路累积排泄量约为25%（100 mg/m²）至50%（300 mg/m²）。

肾损害

尚未对肾损害患者进行专门的药代动力学研究。在群体药代动力学分析中，在调整了体表面积（BSA）后，轻度到中度肾损害对总SN-38的暴露没有影响。分析包括68例中度（CLcr 30-59 ml/min）、147例轻度（CLcr 60-89 ml/min）肾损害患者以及135例肾功能正常的患者（CLcr>90ml/min）。严重肾损害（CLcr<30 ml/min）患者的数据不足以评估其对药代动力学的影响（见【用法用量】和【警告和注意事项】）。

肝损害

尚未对肝损害患者进行专门的药代动力学研究。在群体药代动力学分析中，基线总胆红素浓度为1-2mg/dl（n=19）的患者总SN-38的平均稳态浓度比基线胆红素浓度<1mg/dl（n=329）的患者增加了37%（分别为0.98[95%CI：0.94 -1.02]和1.29[95%CI：1.1-1 1.5]ng/ml）；然而，ALT/AST浓度升高对总SN38浓度没有影响。没有总胆红素超过ULN 2倍的患者数据。

其他特殊人群

年龄与性别

对28至87岁患者（其中11%≥75岁）的群体药代动力学分析表明，年龄对伊立替康和SN-38的暴露没有临床意义的影响。

对196名男性和157名女性患者的群体药代动力学分析表明，在调整BSA后，性别对伊立替康和SN-38的暴露没有具有临床意义的影响。

人种

群体药代动力学分析表明，亚洲人总伊立替康平均稳态浓度比高加索人低56%（分别为3.93[95%CI：3.68-4.2]和1.74[95%CI：1.58-1.93] mg/l），总SN-38平均稳态浓度高8%（分别为0.97[95%CI：0.92-1.03]和1.05[95%CI：0.98-1.11]ng/ml）。

【药理毒理】药理作用

本品活性物质是包含在脂质双层囊泡或脂质体中的伊立替康（拓扑异构酶I抑制剂）。伊立替康是喜树碱的衍生物。喜树碱是DNA拓扑异构酶I的特异性抑制剂。伊立替康及其活性代谢物SN-38与拓扑异构酶I-DNA复合物可逆结合，诱导单链DNA断裂，阻断DNA复制，并具有细胞毒性。伊立替康通过羧酸酯酶代谢为SN-38，SN-38对于从人类和啮齿动物肿瘤细胞系中提纯出的拓扑异构酶I的抑制作用是伊立替康的1000倍。

毒理研究

临床前安全性数据

在小鼠、大鼠和犬的单次和重复剂量毒性研究中，毒性的靶器官是胃肠道和血液系统。影响的严重程度与剂量相关且可逆。大鼠和犬静脉滴注伊立替康聚乙二醇脂质体90分钟，每3周一次，持续18周，未观察到的不良反应水平（NOAEL）为155mg/m²。在对犬进行的安全药理学研究中，剂量高达18 mg/kg或360 mg/m²时，伊立替康聚乙二醇脂质体对心血管、血流动力学、心电图或呼吸参数没有影响。在大鼠的重复剂量毒性研究中未观察到表明中枢神经系统相关毒性的发现。

遗传毒性和致癌潜能

本品没有进行遗传毒性研究。在CHO细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验中，伊立替康非脂质体和SN-38具有基因毒性。然而，在伊立替康的其他研究中，Ames试验显示其没有任何致遗传突变的作用。本品没有进行致癌性研究。对于伊立替康非脂质体在大鼠中，最大剂量150 mg/m²，每周治疗一次连续13周，治疗结束后91周内未报告治疗相关肿瘤。在这些条件下，在这种情况下，药物剂量与子宫角的子宫内膜间质息肉和子宫内膜肉瘤的发病率呈线性趋势。由于其作用机制，伊立替康被认为是一种潜在的致癌物质。

生殖毒性

尚未对本品进行生殖和发育毒性研究。

低于人类治疗剂量的伊立替康非脂质体在大鼠和兔子中会致畸。在大鼠中，由接受治疗的动物生产并且具有外部异常的幼崽，其生育能力下降。这在形态正常的幼崽中没有出现。怀孕大鼠的胎盘重量减少，后代胎儿存活率降低并且行为异常增加。伊立替康非脂质体分别在每日20mg/kg和0.4mg/kg多次给药后导致大鼠和犬雄性生殖器官萎缩。些作用在停止治疗后可逆。【临床试验】一项国际多中心、随机、开放对照临床试验（NAPOLI-1）中研究了本品的安全性和有效性，该试验在接受吉西他滨单药或含吉西他滨的治疗后有出现进展的转移性胰腺癌患者中设计了两种治疗方案。该试验旨在评估与5-FU/LV对照组相比较，本品单药治疗或本品+5-FU/LV治疗的临床疗效和安全性。随机分配到本品+5-FU/LV组的患者，90分钟内静脉输注70 mg/m² 的本品，之后在30分钟内静脉输注LV 400 mg/m²，然后在46小时内静脉输注5-FU 2,400 mg/m²，每两周给药一次。对UGT1A1*28纯合子的患者给予较低起始剂量的本品（见【用法用量】）。随机分配至5-FU/LV组的患者，在30分钟内静脉输注LV 200mg/m²，然后在24小时内静脉输注5-FU 2,000mg/m²，在6周周期的第1、8、15和22天给药。随机接受本品单药治疗的患者每3周接受100 mg/m²静脉输注90分钟。在NAPOLI-1临床研究中，转移性胰腺癌患者的关键入选标准为卡氏行为状态评分（KPS）≥70，胆红素水平正常，转氨酶水平≤2.5倍ULN或肝转移患者中≤5倍ULN，白蛋白≥3.0g/dl。

共有417名患者被随机分配到本品+5-FU/LV组（N = 117）、本品单药治疗组（N = 151）和5-FU/LV组（N = 149）。患者人口统计学特征和进入疾病特征在试验组之间得到很好的平衡。在意向治疗（所有随机）人群中，中位年龄为63岁（31-87岁），男性57%，高加索人61%，亚洲人33%。平均基线白蛋白水平为3.6g/dl，55%的患者基线KPS为90-100。疾病特征包括68%的肝转移患者和31%的肺转移患者; 12%的患者之前没有接受过转移治疗，56%的患者有1次既往转移治疗，32%的患者既往有2次或更多转移治疗。患者接受治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。主要疗效指标是总生存期（OS）。其他疗效指标包括无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。结果如表4所示。总生存期如图1所示。

表4：NAPOLI 1临床研究的疗效结果

1中位数是采用Kaplan Meier法对中位生存时间的估计

2根据RECIST v1.1.

3 Cox模型分析

4未分层的对数秩检验

5基于正态近似

6 Fisher精确检验

缩略语：5-FU/LV=5-氟尿嘧啶/亚叶酸；CI=置信区间

有限数量的患者显示，既往使用过伊立替康非脂质体的患者，使用伊立替康脂质体不能获益。

【贮藏】遮光，密闭，在2 ~ 8℃保存，不得冷冻。

【包装】中硼硅玻璃管制注射剂瓶和注射制剂用氯化丁基橡胶塞包装。

1瓶/盒。

【有效期】36个月

【药品上市许可持有人】

公司名称：Les Laboratoires Servier

公司地址：50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, France

【生产企业】企业名称：Ajinomoto Althea, Inc.

生产地址：11040 Roselle Street, San Diego, CA 92121, USA

联系方式：+1 858-882-1550

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【包装厂】包装厂名称：Baxter Oncology GmbH

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【境内联系机构】名称：施维雅（天津）制药有限公司

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