中国恶性肿瘤学科发展报告2023,肺癌研究进展篇

概述

2023年3月22日，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。数据显示，我国恶性肿瘤负担日益加重，城乡差异较大，地区分布不均衡，癌症防控形势严峻；发达国家和发展中国家癌谱并存，防治难度巨大。其中肺癌在我国恶性肿瘤发病和死亡率居首位，其对公共卫生和患者生活质量的严重影响可见一斑。CACA《中国恶性肿瘤学科发展报告：肺癌学科发展报告（2023版）》涵盖了2023年度中国抗肿瘤治疗研究领域中肺癌的诊断、治疗、预后评估、新药研发等方面的最新研究进展，为临床医生和研究者提供指导。

01、NEOTORCH1：首个国产免疫药物NSCLC围术期III期研究

近年来围手术期免疫检查点抑制剂的围手术期治疗是NSCLC治疗的热点，进展快速。2023年是NSCLC免疫围手术期治疗证据井喷的一年，国际Ⅱ、Ⅲ期随机对照临床研究NADIM-II2、KEYNOTE-6713、AEGEAN4研究相继发表于新英格兰杂志。随着我国的国产药物Ⅲ期研究结果的公布，看到无论是在研究设计还是在终点数据上均表现惊艳，更好地保障了中国患者的治疗。

NEOTORCH是上海交通大学上海胸科医院为主PI的随机对照III期研究，探索围手术期使用特瑞普利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗治疗可切除II-III期NSCLC的有效性及安全性。该研究以III期患者EFS及MPR为双主要终点。结果显示，试验组对比对照组1年及2年的EFS分别为84.4%vs57.0%及64.7%vs38.7%，试验组较对照组MPR有明显差异（48.5%vs8.4%,P＜.001），试验组PCR明显高于化疗组（24.8% vs1.0%, P＜.001）。

在安全性方面，无论是在新辅助阶段还是术后辅助阶段，完成方案要求的治疗周期数中，试验组较对照组AE发生率均无明显差异，证明以上化疗联合免疫围手术期的治疗方案安全可行。

NEOTORCH研究的特点是术前3周期化疗联合免疫治疗，手术后追加1周期化疗免疫联合治疗，这种方案的设计兼顾了化疗剂量及术后化疗暴露的问题，也符合以往中国医生NCSLC化疗新辅助临床实践，也证实了术后化疗联合免疫联合应用的安全性。

02.RATIONALE-3155，国产免疫药物又一新突破

RATIONALE-315是随机对照双盲的III期临床研究，由天津医科大学天津肿瘤医院王长利教授团队指导完成，对比替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗治疗II-IIIA期可切除非小细胞肺癌的疗效与安全性，以MPR及PCR为主要观察终点。结果显示，试验组较对照组MPR率为56.2%vs15.0%；PCR为40.7%vs5.7%。试验组中手术率略高于对照组（84.1%vs76.2%）。安全性方面，两组在所有级别的治疗相关性副反应以及3-4级的副反应发生率均相似。同时，研究也表明副反应相关的治疗中断发生率以及治疗导致的计量减低两者基本相似。

RATIONALE-315研究的特点是具有较高的PCR及MPR率，其具体原因，除了替雷利珠单抗疗效肯定以外，化疗选择、鳞癌患者占比高，病理学评价标准差异等可能是其原因，另外，RATIONALE-315研究术后免疫剂量加倍，间隔时间加倍，而周期数做减法方案，也是其重要特色，治疗更加方便。

03.NeoSCI6：小细胞肺癌新辅助治疗

早期SCLC患者NCCN、ASCO等指南依旧推荐手术为主的综合治疗，但局部晚期（非广泛期患者）的治疗却备受争议。化疗联合免疫新辅助治疗在可切除NSCLC已经证实该治疗模式的有效性及安全性，目前IMPOWER133研究、CASPIAN研究已经证实化疗联合免疫一线治疗广泛期SCLC可延长患者OS。然而对于可切除SCLC的效果怎样却不得而知。

NeoSCI是由空军军医大学唐都医院发起的一项前瞻性、多中心、单臂的阿替利珠单抗联合化疗新辅助以及转化治疗后手术的研究。主要终点是PCR。治疗方案为：阿替利珠单抗联合化疗（EP方案）新辅助治疗3周期，于末次治疗4-6周内进行手术治疗。本研究共计纳入17例患者，ITT人群中，PCR为47.1%，MPR为70.6%，1例NON-MPR（5.9%）。PP人群中，术后8例PCR（61.5%），12例MPR（92.3%）。安全性中，新辅助治疗阶段，3级以上AE为58.8%（10/17）。

NEOSCI开启了化疗联合免疫在可切除SCLC治疗中的探索与应用。虽然研究样本量较小，但为SCLC的新辅助及转化治疗提供有力的佐证。该研究在ITT人群以及PP人群中达到了较高的病理缓解率以及可观的短期生存数据，为后续的研究提供了新的理论和实践基础。

04.围手术期靶向治疗：ADAURA研究7OS尘埃落定

ADAURA研究作为第一个三代EGFR-TKI在NSCLC辅助靶向治疗领域的探索，纳入了完全切除术后EGFR敏感突变的IB-IIIA期（AJCC 7th）NSCLC患者（接受或不接受辅助化疗），随机分配至奥希替尼组或安慰剂组，辅助治疗3年直至疾病复发或毒性不可耐受。2020年首次公布了DFS的阳性结果(NR vs 27.5m，HR 0.20)，并于2023年更新了其全人群的DFS结果(65.8m vs 28.1m, HR 0.27)，这也是EGFR-TKI辅助靶向治疗的中位DFS首次超过5年。

2023年在ASCO大会上公布ADAURA达到了另一主要研究终点OS，结果同步发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）7。在II-IIIA期NSCLC患者中，奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为85%和73%。在全人群(IB-IIIA)中，奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为88%和78%。且不论疾病分期、不论是否接受辅助化疗、不论是Ex19 del还是L858R，都可以从奥希替尼的辅助治疗中获益。同年12月份发表的ADAURA中国亚组数据8显示：中国人群显示了与全球人群一致的获益和安全性。至此，奥希替尼能否在EGFR敏感突变IB-IIIA期NSCLC患者的辅助靶向治疗中将DFS获益转化为显著OS获益的争论，尘埃落定。

05.ALINA研究9：罕见突变辅助靶向治疗

2023年ESMO大会上，ALINA研究作为全球首个且唯一一个在ALK重排阳性早中期NSCLC患者术后辅助治疗中显示出显著DFS获益的III期临床研究，以口头报告形式公布了数据。ALINA研究纳入可切除的IB (≥4cm)-IIIA期(UICC/AJCC第7版)ALK+ NSCLC，随机分为以铂为基础的化疗组（Q3W,4个周期）和阿来替尼组（2年），直至复发或毒性不可耐受。主要研究终点为研究者评估的DFS (层级检验: II/IIIA期 → ITT (IB/II/IIIA期)。

II-IIIA期人群的中位DFS分别为NR vs 44.4m，HR 0.24(0.13-0.45)，P＜0.0001。ITT人群(IB-IIIA期)的中位DFS分别为NR vs 41.3m，HR 0.24(0.13，0.43)，P＜0.0001。在数据截止日期时，OS数据尚不成熟，仅报告了6例(2.3%)OS事件。ITT人群中还观察到了具有临床意义的CNS-DFS改善(HR 0.22; 95% CI 0.08, 0.58)。辅助阿来替尼治疗毒性可耐受，并与阿来替尼的已知安全性特征一致。最近的ESMO ASIA大会中，ALINA研究公布了亚洲亚组的数据分析10。本次探索性分析中，针对IB-IIIA期患者，阿来替尼相比化疗降低了61%的疾病复发或死亡风险，患者获益与全球人群保持一致，并在所有亚组分析中均观察到具有临床意义的DFS获益。本次分析中，阿来替尼组与化疗组中位DFS均仍未达到，目前数据成熟度较低，仍需要更长的随访时间。

06.术后个性化血液分子残留疾病（MRD）检测：或将改写基于TNMB分期的预后系统

2023年9月，《Cancer Cell》杂志发布了一项由北京大学人民医院王俊院士团队发起的全球首个头对头对比早期肺癌MRD检测策略的前瞻性临床研究11。该研究包括181名早期NSCLC患者的760份血浆样本，比较了基于肿瘤组织全外显子基因检测（WES）的个性化定制患者特异性检测（PROPHET）技术与最先进的非个性化固定基因集合检测技术。结果显示，PROPHET技术具有更高的灵敏度，并在后续预后分析中表现更优，相较于影像证实复发的中位时间可提前近1年。这些发现突显了个性化定制基因检测技术在MRD检测中的潜在优势。此外，综合TNM分期、肿瘤直径、年龄及MRD状态分析发现，由PROPHET确定的MRD状态是预后预测的唯一显著因素。这一研究证实了MRD的预后预测价值，期待III期研究进一步验证MRD的预测价值，并探索基于MRD的干预性研究，使围术期干预策略更精准，帮助患者更好的获益。

07.局部晚期“放疗早期MRD清零”NSCLC患者或无需免疫巩固治疗

根治性放疗后的MRD动态变化模式有待探索。我国研究者纳入了139名不适宜手术的局部晚期NSCLC患者，在同步放化疗及免疫巩固治疗期间的不同关键时间节点进行了血液抽样，包括基线、放疗前、放疗中、放疗后以及免疫治疗每3-6个月一次，直至肿瘤进展，总共收集了761个血液样本进行MRD检测12。分析放疗期间MRD的动态变化特征时发现，在放疗进行到三分之二进程时，外周血MRD浓度已出现明显下降，提示肿瘤对放疗有反应。研究首次提出了“放疗早期MRD清零”的概念，并证实了早期清零者预后更佳，接受巩固免疫治疗不能进一步改善这部分患者预后。该研究还发现放化疗结束后持续MRD阴性患者绝大部分未出现肿瘤复发。本研究证实了MRD在同步放化疗患者中的预测及预后价值，并提出“放疗早期MRD清零”患者或无需接受巩固治疗的理念。

08.ORIENT-31研究13：开创EGFR-TKI耐药后的免疫治疗新格局

ORIENT-31是一项随机、双盲、多中心的III期临床研究，首次评价了信迪利单抗+培美曲塞+顺铂±IBI-305（贝伐单抗生物类似药）在EGFR-TKI治疗后进展的非鳞癌非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。第一次期中分析纳入了444例患者，按1:1:1随机入组接受3种治疗方案：信迪利单抗+IBI305+培美曲塞+顺铂（A组），信迪利单抗+培美曲塞+顺铂（B组），培美曲塞+顺铂（C组），主要终点为独立影像学评审委员会（IRRC）评估的无进展生存期（PFS）。结果显示四药联合组ORR为45%，DCR为85%，单独化疗组ORR为24%，DCR为75%。前者相比后者PFS有显著性延长（6.9个月 vs 4.3个月， HR为0.46）14。在第二次中期分析中纳入了476例EGFR-TKI经治的EGFR突变的晚期NSCLC患者，结果显示免疫联合化疗组PFS为5.5个月，单独化疗组为4.3个月，HR为0.72，差异有统计学意义（P=0.016）13。

ORIENT-31首次表明了PD-1抑制剂联合抗血管生成及化疗对比单独化疗在PFS方面的显著获益，且副反应可控，无新的安全信号。信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗治疗经EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变非鳞状NSCLC的新适应证已获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为全球首个且唯一获批该项适应证的PD-1抑制剂，并纳入2023版国家医保药品目录，极大满足了EGFR-TKI耐药后非鳞状NSCLC患者的治疗需求。

09.国产三代EGFR-TKI取得新成绩

IBIO-103研究15为开放、多中心、随机对照的III期临床试验，目的在于比较一线使用贝福替尼和埃克替尼的疗效和安全性。入组患者年龄≥18岁，患有经组织检测确认的IIIB-IV期局部晚期或转移性的EGFR阳性（19del或21 L858R）NSCLC。贝福替尼突破了以往三代EGFR-TKI的mPFS在20个月左右的瓶颈，达到了22.1个月，埃克替尼组的mPFS为13.8个月（HR=0.49，95%CI 0.36-0.68，P<0.0001）；独立评审委员会（IRC）评估基线有脑转移人群贝福替尼组mPFS长达19.4个月，对比埃克替尼组13.7个月（HR=0.48，95%CI 0.28-0.84，P=0.0086）；贝福替尼组颅内mPFS=24.9个月，埃克替尼组为15.2个月，客观缓解率有明显差异（92.3% vs. 55.6%），进一步表明了贝福替尼良好的颅内活性。

贝福替尼在EGFR阳性NSCLC一线治疗和二线治疗中，均实现了可观的全身疗效和颅内疗效。在安全性上，绝大部分患者可耐受贝福替尼治疗，尤其改善腹泻等不良反应。一线和二线治疗适应证也在2023年被NMPA批准，意味着我国EGFR阳性NSCLC患者在一线和二线治疗有了更丰富的选择，将为更多中国患者带来效价比更高的生存希望。

10.我国自主研发的ADC/双抗药物百花齐放，丰富晚期NSCLC二线及后线治疗决策维迪西妥单抗（RC48）

维迪西妥单抗（RC48）是新型的人源化抗HER2 ADC，是我国首个获批上市的ADC类药物。2023年ESMO Asia大会公布维迪西妥单抗用于治疗HER2基因异常NSCLC的真实世界研究16。结果显示，维迪西妥单抗联合不同治疗方案的ORR各不相同，值得注意的是，以铂为基础的联合方案显示出最高的ORR，71.4%；其次是HER2-TKI联用的方案，ORR为50%。此外，既往接受过1种治疗的患者的ORR为62.5%；既往接受过2种及以上方式治疗的ORR分别57.1%和14.3%。总体人群的mPFS为7.5个月。

SHR-A1811

SHR-A1811是国内自主研发的以HER2为靶点的ADC药物，已被CDE纳入突破性治疗品种，其中包括用于治疗HER2突变的晚期非小细胞肺癌。2023年AACR会议上首次公布了SHR-A1811治疗Her2突变NSCLC的最新临床试验数据17。针对 HER2 突变NSCLC后线治疗的研究中，SHR-A1811的ORR可达40%，mPFS可达10.8个月。

SKB264

SKB264是国内自主研发的创新TROP2 ADC，在分子结构上进行差异化设计，具有高亲和力和靶向性。2023年ASCO公布了SKB264单药用于经治局部晚期或转移性NSCLC患者的II期研究数据18，在EGFR突变患者中ORR达60%（12/20），DCR为100%，mPFS为11.1个月。基于此研究数据，NMPA授予SKB264突破性疗法认定，用于EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者。

11.ETER701研究19：四药联合新模式创造广泛期小细胞肺癌一线治疗生存新高度

ETER701研究是一项在我国广泛期SCLC患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究，研究为3组设计，以PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗（TQB2450）联合安罗替尼和标准化疗作为试验组（四药组），另外2个治疗组为安慰剂+安罗替尼+EC化疗（三药组）和安慰剂+安慰剂+EC化疗（化疗组）。主要研究终点为IRC根据RECIST1.1评估的OS和无进展生存期PFS。

研究结果显示，四药组和化疗组的中位OS分别为19.3个月 vs 11.9个月，HR=0.61（95%Cl: 0.46-0.79），P=0.0002，mOS显著提升。此外，24个月OS率几乎翻倍，分别为41.83%（95%Cl: 31.30-52.00）vs 24.24%（95%Cl: 16.96-32.26）。两组的PFS分别为6.9（6.18-8.25）个月和4.2（4.17-4.24）个月，HR=0.32（95%Cl: 0.26-0.41），P＜0.0001，mPFS显著延长，疾病进展风险降低 68%。较对照组的12个月PFS率提高了12倍，分别为27.9%（95%Cl: 21.25-34.94）vs 2.3%（95%Cl: 0.56-6.38）。在安全性方面，四药组耐受性良好，相比化疗组≥3级治疗相关不良事件（TEAE）发生率相似，分别为93.1% vs 87%。安全性也较一致，最常观察到的AE为骨髓抑制。

ETER701研究的四药联合治疗模式使广泛期小细胞肺癌的OS达到了19.3个月，较化疗组显著延长了7.4个月，成为迄今为止小细胞肺癌患者OS的最高纪录；同时，四药组也使广泛期SCLC的PFS突破了6个月的瓶颈，ORR和DOR也得到改善。此外，贝莫苏拜单抗+安罗替尼+EC方案一线治疗ES-SCLC的适应证已经提交上市申请，未来有望成为广泛期小细胞肺癌一线治疗的新选择。

12.国产PD-1抑制剂治疗广泛期小细胞肺癌再添新证

替雷利珠单抗联合依托泊苷和铂类对比安慰剂联合依托泊苷和铂类一线治疗广泛期SCLC的随机、双盲、多中心Ⅲ期研究（RATIONALE-312）20入组了来自中国51家中心的457名患者。结果显示，在对照组后线治疗比例明显高于试验组（73.9% vs 59.9%）的前提下，替雷利珠单抗+化疗将患者中位OS延长至15.5个月（对照组13.5个月, HR: 0.75 95CI%：0.61-0.92，P=0.0035），实现生存显著提升，2年OS率为33.2%（对照组：22.4%），3年OS率达到25%（对照组：9.3%）。替雷利珠单抗+化疗的中位PFS为4.8个月（对照组：4.3个月，HR：0.63 95CI%：0.51-0.78，P＜0.0001），确认的ORR为68.3%（对照组61.7%）。在安全性方面，替雷利珠单抗+化疗整体耐受性良好，≥3级TRAE的发生率两组分别为85.5%和86%，最常见不良反应（≥10%）为血液系统毒性，安全可控。

在另一项PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合化疗对于安慰剂联合化疗的III期临床研究--EXTENTORCH研究21中，纳入了来自中国48家中心的442例患者。采用PFS期和OS期两个主要研究终点设计。PFS数据方面，中位随访时间为11.8个月，特瑞普利单抗组的PFS获得显著改善（5.8个月对5.6个月，P= 0.0002）。在1年PFS率方面，特瑞普利单抗联合化疗组为18.1%，化疗组仅为4.9%，特瑞普利单抗联合化疗可以让近20%的患者实现1年无进展生存；OS数据方面，中位随访时间为13.7个月，两组的OS分别为14.6个月和13.3个月，特瑞普利单抗联合化疗可以降低20%的死亡风险，（HR=0.798; 95% CI 0.648-0.982），P=0.0327。安全性方面，特瑞普利单抗联合化疗组未发现新的安全性信号，两组在≥3级治疗期间不良事件（TEAE，89.6% vs 89.4%）和因AE导致停药（3.2% vs 3.2%）的发生率基本相当。

国产PD-1抑制剂在广泛期SCLC一线治疗中再次获得成功，让免疫治疗在中国小细胞肺癌进一步落地和可及，使中国广泛期小细胞肺癌患者有了更多、更有效的治疗选择。

来源:中国抗癌协会

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