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索拉非尼治疗肝癌效果怎么样?

肝癌病友交流群 2023年02月07日 17:11 543 癌症群管理


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原发性肝癌(HCC)是高度恶性肿瘤,在世界范围内肿瘤相关死亡第3位,在我国居第2位。虽然随着影像学等诊断技术的发展,早期肝癌的诊断率有了显著提高,但初诊的患者中,仍有不少患者处于疾病的晚期,如已经发生肝内转移、血管侵犯或者远处转移,这些患者的治疗主要依赖于系统性治疗药物索拉非尼(sorafenib)的治疗。目前,索拉非尼是目前唯一获得认可的用于肝癌系统性治疗的分子靶向药物,且国内外众多肝癌指南均一致推荐索拉非尼为晚期HCC的标准治疗。

索拉非尼治疗肝癌效果

众所周知,肿瘤的生存、生长和转移依赖于有效的肿瘤细胞增殖和肿瘤血管形成。索拉非尼可通过抑制RAs/RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤细胞增殖(图8-18)。RAS/RAF/MEK/ERK信号传导通路在细胞周期调控、基因表达、细胞增殖和分化过程中起到重要作用,大部分刺激细胞生长的因子,包括EGF、PDGF、血管内皮生长因子(VEGF)和c-KIT等,与细胞表面的受体结合后,即可通过受体酪氨酸激酶自体磷酸化的方式首先激活RAS,RAS又进一步激活RAF/MEK/ERK信号传导通路,将生长因子的信号带入细胞核,从而发挥调节基因转录和促进细胞增殖的作用。生长因子受体酪氨酸激酶活性的增加、RAS基因突变和过度表达以及RAF基因突变都可导致信号传导通路的过度激活,从而引起细胞的过度增殖。另一方面,索拉非尼通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性,包括血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、VEGFR-3、血小板衍生的生长因子受体-β(PDGFR-β)和c-KIT原癌基因,阻断肿瘤新生血管生成,间接抑制肿瘤细胞的生长,从而起到抗肿瘤作用。

尤其对肝癌来说,是一种伴VEGF高表达的高度血管化肿瘤,因此索拉非尼抑制肿瘤血管生成的作用可能对肝癌更加显著。SHARP研究显示索拉非尼较对照组总生存时间(10.7和7.9个月,P<0.001)和疾病进展时间(5.5和2.8个月,P<0.001)均有明显延长。另有多项临床研究发现,HCC中晚期患者使用索拉非尼可有效延长生存时间,但仍需大样本进一步临床研究。

索拉非尼常见的不良反应较为明显,有腹泻、乏力、手足综合征、高血压、皮疹、呕吐等,不过其所致的不良反应大多为轻至中度,经对症支持治疗或药物剂量的调整可以得到控制。且目前一系列临床研究发现:索拉非尼的早期手足皮肤不良反应可预测索拉非尼的疗效。早期的干预可以降低不良反应的严重程度。减量、中断或退出索拉菲尼治疗可能影响药物的疗效。因此,早期有效地控制不良反应,同时维持索拉菲尼治疗,对于提高临床疗效,提高患者的生活质量和对药物的依从性尤为重要。

总之,索拉非尼具有独特的多靶点抗肿瘤作用,在临床研究中显示了对晚期肝癌患者的治疗效果,可明显延长患者生存期,同时也明确了分子靶向治疗在肝癌治疗中的重要作用。索拉非尼的不良反应较轻,耐受性好,利于与其他抗肿瘤药物或辅助治疗联用,有可能获得更佳的临床疗效,但尚需进一步临床研究证实。同时,寻找能预测索拉非尼对肝癌疗效的特异性标志物及个体化给药的研究,还需要进一步的临床试验加以明确。


索拉非尼联合介入治疗肝癌如何?


虽然目前的证据表明索拉非尼治疗肝癌有效,但单药治疗的中位总生存期(OS)延长的时间仍非常有限。且肝癌是一种全身性疾病,需要局部治疗联合系统治疗。因此,要提高肝癌患者的远期生存率,多种治疗方式的联合成为必然,如索拉非尼联合介入的治疗方式。

中晚期肝癌的传统治疗首选肝动脉化疗栓塞(TACE),已有多项RCT研究证实了TACE可显著延长肝癌患者的生存期,但TACE的远期疗效欠佳,制约其疗效的主要因素在于栓塞后残瘤的复发及转移。临床实践中发现,即使目前认为较为彻底的栓塞也不能保证完全消灭瘤组织,残瘤细胞在特定机制的调控下逐渐适应了这种乏氧、乏营养微环境,血管内皮生长因子(VEGF)高表达,肿瘤血管生成,侵袭转移能力提高。有研究发现:TACE治疗后残存瘤细胞可在缺乏氧条件下通过信号传递诱导乏氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达,增加VEGF基因转录,上调VEGF、PDGF及其受体表达,刺激启动血管形成,造成肿瘤局部复发。因此,如何降低TACE后VEGF表达水平的升高是提高TACE远期疗效的关键。根据索拉非尼抑制肿瘤新生血管生成这一机制,使得TACE联合索拉非尼治疗原发性肝癌理论上存在可行性。

基于目前的研究发现,索拉非尼联合TACE治疗HCC表现出良好的安全性和耐受性,可获得较长的生存时间和疾病稳定状态,其疗效比单独TACE或单独索拉非尼均更好。值得注意的是,关于索拉非尼与TACE联合治疗的方式和时机是值得关注的,目前索拉非尼联合TACE的模式包括:①序贯治疗:即最后一次TACE完成后再给予索拉非尼治疗(或先使用索拉非尼后再行TACE治疗);②间断治疗:即第一次TACE前后及后续每次TACE治疗间隔期间给予索拉非尼,在TACE完成后继续给予索拉非尼治疗;③连续治疗:即索拉非尼+TACE连续治疗,没有间歇期。然而,多项有关不同索拉非尼联合TACE治疗模式的研究发现,间断或连续治疗方式均安全有效,而序贯治疗与单纯TACE治疗相比未见统计学差异,其机制可能系因TACE后才使用索拉非尼时,其肿瘤的新生血管和分支已经形成,肿瘤细胞可能已扩散。因此,基于目前的临床研究,在临床实践上,建议索拉非尼与TACE采取间断或连续联合治疗,但仍需大样本多模式的前瞻性临床研究进一步验证,以期获得更好的联合治疗模式,以指导临床实践。



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