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阿帕替尼的作用与功效,阿帕替尼对胃癌有效吗

胃癌病友交流群 2022年11月25日 15:09 232 癌症群管理
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甲磺酸阿帕替尼片的作用与功效

包装图

阿帕替尼

【药品名称】
通用名称: 甲磺酸阿帕替尼片
英文名称: Apatinib Mesylate Tablets
商品名称: 艾坦
【成分】

本品主要成份为甲磺酸阿帕替尼。
化学名称:N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐
分子式:C24H23N5O.CH4SO3
分子量:493.58

【性状】

本品为薄膜衣片,除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。

【规格】

按阿帕替尼(C24H23N5O)计:(1)0.425g;(2)0.375g;(3)0.25g。

【用法用量】

本品应在有经验的医生指导下使用。
推荐剂量:850 mg,每日1次。
服用方法:口服,餐后半小时服用(每日服药的时间应尽可能相同),以温开水送服。疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。
治疗时间:连续服用,直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。
肝肾功能不全患者的用药
目前尚无本品对肝肾功能不全患者影响的相关数据,建议肝肾功能不全患者应根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用本品,重度肝肾功能不全患者禁用。
剂量调整
在本品使用过程中应密切监测不良反应,并根据需要进行调整以使患者能够耐受治疗。阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、停药和调整剂量等方式处理。临床研究中剂量调整多发生在第2、3个周期(28天为一周期)。
当患者出现3/4级血液学或非血液学不良反应时,建议暂停用药(不超过2周)直至症状缓解或消失,随后继续按原剂量服用;若2周后不良反应仍未缓解,建议在医师指导下调整剂量:①第一次调整剂量:750 mg,每日一次;②第二次调整剂量:500 mg,每日一次(关于剂量调整方法请参考下面表1及后续的【注意事项】)。如需要第三次调整剂量,则永久停药。
表1. 阿帕替尼治疗晚期胃癌的剂量调整原则

阿帕替尼治疗晚期胃癌的剂量调整原则

注:以上采用美国国家癌症研究所指定的常见药物毒性反应分级标准(NCI-CTCAE4.0)进行评价
对于出现胃肠道穿孔、需要临床处理的伤口裂开、瘘、重度出血、肾病综合征或高血压危象的患者,应永久性地停用本品。尚需进一步确诊的中到重度蛋白尿或临床尚未控制的重度高血压患者,应暂时停止使用本品。择期手术之前,应暂缓本品使用(见【注意事项】)。

【不良反应】

临床试验资料为确定药物可能引起的不良事件及其近似发生率提供了一定的依据。由于临床试验的条件变化大,试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较,也可能不能反映临床中的实际发生率。
有关甲磺酸阿帕替尼应用于晚期胃癌的不良反应信息主要来自一项Ⅲ期、多中心、随机、安慰剂对照临床试验( n=267)。受试者均为二线化疗失败的晚期胃癌患者,试验中排除了ECOG(东部肿瘤协作组织)体力状态评分为 2 分及以上患者、有胃肠道出血倾向的患者、药物不可控制的高血压患者、凝血功能异常患者、尿蛋白阳性患者、胆红素≥1.25 倍正常值上限的患者、4 周内进行过大手术伤口未愈合的患者。176 例患者服用本品850 mg qd 治疗。72%的受试者接受了 2 个周期或以上的治疗( 28 天为一个周期)。试验组和安慰剂组不良反应( 根据美国国家癌症研究所通用不良反应分级标准 NCI-CTC AE 3.0 判断)发生率分别为 92.05%和 71.43%,3/4 级不良反应的发生率分别为 51.70%和 24.18%。常见不良反应(发生率≥5%) 中,试验组与对照组发生率有统计学差异的不良反应包括血液学毒性(白细胞减少、 粒细胞减少、 血小板减少) 和非血液学毒性(蛋白尿、高血压、手足综合征、乏力、声音嘶哑)。试验组与对照组的严重不良反应发生率分别为 6.25%和 6.59%, 常见的严重不良反应均为上消化道出血。
另外一项在二线治疗失败的晚期胃癌中进行的多中心、随机、 双盲、 安慰剂平行对照的Ⅱ期临床研究(n=141)提供了支持数据。该研究中接受 850 mg qd 治疗的受试者共 47例。研究人群基线特征与Ⅲ期相似。850 mg qd 组有 35 例患者接受了 2 个周期或以上的治疗( 28 天为一个周期)。850 mg qd 组和安慰剂组不良反应(根据 NCI-CTC AE 3.0 判断)发生率分别为 78.72%和 56.25%, 3/4 级不良反应发生率分别为 34.04%和 16.67%。表 2 列出了两项研究合并的安全性数据库中发生率≥5%的不良反应以及发生率≥2%的3/4 级不良反应。


特别关注的不良反应
血压升高:在阿帕替尼治疗胃癌的Ⅲ期临床研究中,试验组共 62 例( 35.23%)患者出现血压升高,其中 8 例为 3 级血压升高,未发生 4 级血压升高;安慰剂组有 5 例出现血压升高( 5.49%),均为 1/2 级,无 3/4 级血压升高发生,两组均未出现高血压危象。发生血压升高的患者大多在服药后 2 周左右发生,多数患者一般可通过合并使用降压药使血压升高得到良好控制。
蛋白尿:在Ⅲ期临床研究中,试验组共 78 例患者( 44.32%)出现蛋白尿,其中 4 例为 3级,未发生 4 级蛋白尿;安慰剂组共 15 例患者( 16.48%)出现蛋白尿,均为 1/2 级,无 3/4级蛋白尿发生。蛋白尿一般在服药后 3 周左右发生,可通过暂停给药或剂量下调而缓解。
手足综合征:在Ⅲ期临床研究中,试验组共 49 例患者( 27.84%)发生手足综合征,其中15 例为 3 级,未发生 4 级手足综合征。安慰剂组有 1 例患者( 1.10%)发生 2 级手足综合征。手足综合征多在服药后 3 周左右发生,对症治疗可减轻。
出血:在Ⅲ期临床研究中,观察到的出血症状包括消化道出血、呕血、咯血、大便潜血、尿潜血、皮肤出血点、 肝转移灶破裂大出血等。试验组与对照组出血的发生率分别为 19.89%、24.18%,中重度出血发生率分别为 3.41%、 7.69%。发生大便潜血的患者一般在服药后第 1 周期内发生。
心脏毒性:在Ⅲ期临床研究中,试验组和安慰剂组分别发生 5 例( 2.84%)和 1 例( 1.10%)心电图异常, 包括窦性心动过缓、部分 ST-T 改变、心率减慢、 QT 间期延长、急性心肌梗塞等。
肝脏毒性:在Ⅲ期临床研究中,肝脏毒性包括服药后转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢酶升高等,试验组与安慰剂组发生情况无显著差别。肝酶异常多数在服药后第 2 周期开始时发生。
上市后监测到重度蛋白尿、肾病综合征、肾功能异常、急性肾损伤等不良事件报告,可能与本品使用、其他合并用药或患者基础疾病有关。

【禁忌】

对本品任何成份过敏者应禁用;对于有活动性出血、溃疡、肠穿孔、肠梗阻、大手术后30天内、药物不可控制的高血压、Ⅲ-Ⅳ级心功能不全(NYHA标准)、重度肝肾功能不全(4级)患者应禁用。

【注意事项】

特别注意事项
出血
VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。在阿帕替尼的Ⅱ、Ⅲ期临床研究中,排除了有胃肠道出血倾向的患者,未发现本品相对安慰剂组明显增加出血的风险。但仍应提醒临床医生用药时密切关注。对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝血酶原时间(APTT)和国际标准化比率(INR),并注意临床出血迹象,一旦发生出血迹象,应及时停药。
对于重度(3/4级)出血的患者,建议暂停用药;如恢复用药后再次出现重度(3/4级)出血,可下调一个剂量后继续用药(参见【用法用量】),如不良反应仍持续,建议停药。
凝血功能异常(APTT>1.5×ULN或INR>1.5)的患者未被纳入阿帕替尼临床研究中,因此尚不明确本部分人群使用阿帕替尼的风险。凝血功能异常患者应慎用本品,服用本品期间应严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率,一旦出现严重(3/4级)异常,建议暂停用药;如恢复用药后再次出现严重(3/4级)异常,可下调一个剂量后继续用药(参见【用法用量】),如不良反应仍持续,建议停药。
心脏毒性:临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常,包括QT间期延长或窦性心动过缓。应慎用于已知有 QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。
用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能。如发生3/4级不良反应,建议暂停用药;如恢复用药后再次出现3/4级不良反应,可下调一个剂量后继续用药(参考表1的剂量调整原则),如不良反应仍持续,建议停药。对于出现Ⅲ-Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数<50%的患者建议停药。
肝脏毒性:临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高。原有血清转氨酶和总胆红素升高的患者应慎用本品。尚未在肝功能不全人群中进行研究,既往有肝功能不全患者当服用阿帕替尼时应谨慎和密切监测(建议在用药最初的两个月内定期如每2周检测一次肝功能)。重度肝功能不全患者禁用。当患者发生3/4级转氨酶和总胆红素升高时,建议暂停用药,同时需监测血清转氨酶及总胆红素直至其水平明显下降后可恢复用药;如恢复用药后再次出现3/4级不良反应,可下调一个剂量后继续用药(参见【用法用量】),如不良反应仍持续,建议停药。
一般注意事项
血压升高:血压升高是VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起血压升高,一般为轻到中度,多在服药后2周左右出现,常规的降压药物一般可以控制。服药期间应常规监测血压的变化,如有需要应在专科医师指导下进行降压治疗或调整本品剂量。如发生3/4级血压升高,建议暂停用药;如恢复用药后再次出现3/4级血压升高,可下调一个剂量后继续用药(参见【用法用量】),如不良反应仍持续,建议停药。对于高血压危象的患者,发生期间应停用本品。
蛋白尿:蛋白尿是VEGFR抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿,当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测。建议患者定期检查尿常规,在用药的最初两个月内应定期例如每2周检查1次尿常规,之后每4周检查1次,发生蛋白尿时请及时就医。如发生≥2级的蛋白尿,建议暂停用药;如恢复用药后再次出现≥2级的蛋白尿,可下调一个剂量后继续用药(参见【用法用量】),如不良反应仍持续,建议停药。
皮肤毒性:手足综合征(手掌、足底红肿疼痛或指端红斑)是服用本品后最常见的皮肤不良反应,通常为轻中度(1-2级)。1级手足综合征定义为出现下列任一现象:手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑和/或不影响正常活动的不适;2级定义为手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常工作的不适;3级定义为手和/或足的湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常工作的严重不适。如果发生手足综合征,可在医师指导下采取一些必要的对症支持治疗,包括:加强皮肤护理,保持皮肤清洁,避免继发感染;避免压力或摩擦;使用润肤霜或润滑剂,局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂;必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。如连续出现3次≥2级的手足综合征,且有加重趋势的,建议暂停用药;如恢复用药后再次出现≥2级的手足综合征,可下调一个剂量后继续用药(参见【用法用量】),如不良反应仍持续,建议停药。
腹泻:腹泻患者服用本品可能会影响本品的吸收,故应积极治疗导致腹泻的疾病,好转后可在医师指导下服用本品。
服用本品期间如发生3/4级腹泻,建议暂停用药;如恢复用药后再次出现3/4级腹泻,可下调一个剂量后继续用药(参见【用法用量】),如不良反应仍持续,建议停药。
伤口愈合并发症:未进行服用阿帕替尼对伤口愈合影响的专门研究。在阿帕替尼临床研究中排除了4周内进行过大手术伤口未愈合的患者。鉴于手术后患者何时再服用阿帕替尼的经验有限,建议手术前及手术后的30天内,暂时停止服用本品。
蛋白尿/肾功能损伤:上市后已有重度蛋白尿、肾病综合征、肾功能异常、急性肾损伤等不良事件报告。肾功能不全患者应谨慎使用和密切监测,并对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等疾病的患者以及合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重点关注。用药期间建议定期检查尿常规及肾功能,连续2次尿蛋白≥++者,须进行24小时尿蛋白测定。
对驾驶及操纵机器能力的影响:在本品治疗期间,可能会出现乏力的症状,建议患者在驾驶或操纵机器时应予以注意。
患者须知
1. 目前尚无本品与其他化疗药物联合应用的数据,如与其他化疗药物联合应用,可能会增加不良反应发生率及严重程度,请在医师指导下谨慎使用。
2. 在动物试验中曾发现本品可引起卵泡发育障碍和精子生成障碍,因此育龄期男性和育龄妇女在用药期间及停药后8周内应注意避孕。
3. 对于出现胃肠道穿孔、需要临床处理的伤口裂开、瘘、肾病综合征的患者,发生期间应停用本品。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠
本品目前尚无用于妊娠期女性的相关资料。动物试验表明,在器官发生期SD大鼠给予高剂量阿帕替尼(16 mg/kg/日),可以使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应。建议育龄女性在接受本品治疗期间和治疗结束至少8周内应采用必要的避孕措施。如在妊娠期间服用本品,应告知患者可能对胎儿产生的危害,包括发育障碍和严重畸形。
哺乳期使用
本品目前尚无用于哺乳期女性的相关资料。尚不清楚本品是否经人乳汁排泄。由于多种药物都经人乳汁排泄,因此建议哺乳妇女在接受本品治疗期间停止母乳喂养。

【儿童用药】

目前尚无本品用于18岁以下患者的安全性和疗效资料,且无可参考文献,故不推荐18岁以下患者服用本品。

【老年用药】

目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。在本品Ⅱ、Ⅲ期临床研究中,均纳入了大于60岁小于70岁的老年晚期胃癌患者,其中Ⅱ期研究中850mg qd组有12例,安慰剂组14例,Ⅲ期研究中试验组有73例,安慰剂组有39例,未观察到这些患者临床和实验室检查的特殊不良反应,其药效与年龄小于60岁的患者无明显差异。对于70岁以上的患者,建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。

【药物相互作用】

本品尚未进行正式的药物相互作用研究。
CYP3A4抑制剂和诱导剂对阿帕替尼的影响
体外代谢酶研究表明,阿帕替尼主要由CYP3A4代谢,其次经CYP2D6、CYP2C9和CYP2E1代谢。阿帕替尼与CYP3A4的强抑制剂(伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托那韦等)同时应用时,可能会增加阿帕替尼的血浆浓度;与CYP3A4的诱导剂(地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥、利福喷汀等)同时应用时,可能减低阿帕替尼的血浆浓度。当需与其他药物联用时,建议选择可替代的对CYP3A4酶无抑制或无诱导的药物,如果必须与CYP3A4酶强抑制剂或诱导剂同时应用,需要结合临床观察考虑是否进行剂量调整。
阿帕替尼对其他药物的影响
体外研究表明,阿帕替尼对CYP3A4和CYP2C9有较强的抑制作用(IC50<1 µM),因此治疗期间应慎与主要经CYP3A4代谢的药物同时应用,如钙离子拮抗剂尼索地平和乐卡地平等、HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀和洛伐他汀以及咪达唑仑等药物,慎与经CYP2C9代谢的药物同时应用,如华法林、苯妥英、某些磺酰脲类降糖药如格列本脲等。
引起心脏QT间期延长的药物
由于同类药物在临床上有延长QT间期的毒副作用,本品临床研究观察到QT间期延长的发生率为0.57%(1/176)。因此在服用期间应慎用延长QT间期的药物,并在用药期间严密监测心电图。
其他对肝肾功能有影响的药物
服用本品期间应慎用其他对肝肾功能有影响的药物,并在用药期间严密监测肝肾功能。

【药物过量】

目前尚不清楚过量服用阿帕替尼可能产生的症状,也没有针对服用过量阿帕替尼的特异疗法。在本品Ⅰ期临床研究中,部分患者服用阿帕替尼的最高剂量达1000 mg/天,在此剂量下观察到的不良反应主要为3/4级血压升高和3级手足综合征。
如怀疑服用药物过量,则应停药并对患者进行密切观察和给予相应的支持治疗。

【临床试验】

在两项随机对照研究中评价了本品单药用于晚期胃癌的疗效和安全性。

一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅲ期临床研究对阿帕替尼治疗晚期胃癌的有效性和安全性进行了评价。研究入组了 267 例既往接受过二线治疗后失败((治疗失败的定义:毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发)的晚期胃癌患者,包括胃-食管结合部腺癌患者。接受阿帕替尼治疗患者中位年龄 58 岁,75% 为男性;27% 患者 ECOG 评分为 0,73% 患者 ECOG 评分为 1;约 60% 进行过根治术治疗,约 22% 进行了胃全切手术,35% 进行了胃大切手术;

68% 原发灶为胃癌,22% 为胃食管结合部腺癌;21% 患者转移灶累积器官数超过 2 个,56% 患者存在肝转移,92% 患者临床分期为 IV 期;66% 患者既往接受过至少 2 种系统化疗,一线化疗基础用药包括氟尿嘧啶类、铂类、紫杉醇类、阿霉素类,二线化疗主要以伊立替康为基础治疗的方案。试验组与安慰剂组受试者基线特征和人口学数据均衡可比。

患者按 2:1 随机接受阿帕替尼片 850 mg 每日 1 次(n = 176)或安慰剂每日一次(n = 91),28 天为一个周期。试验组患者平均接受治疗周期数为 2.9,72% 的受试者接受了 2 个周期或以上的治疗。

研究主要疗效评价指标为总生存期(OS),次要疗效指标包括无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)和客观缓解率(ORR)。试验组中位总生存期较安慰剂组延长,降低死亡风险约 30%。次要终点 PFS、DCR 亦高于安慰剂组,总体上未引起晚期胃癌特异症状或健康相关生活质量的恶化。表 3 列出了主要疗效结果,图 1 为生存曲线图。

阿帕替尼临床试验

另外一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅱ期临床研究同样以二线化疗失败的晚期胃癌患者为受试对象,共入组 141 例受试者,其中安慰剂组 48 例、850 mg qd 组 47 例、425 mg bid 组 46 例,28 天为一个周期,主要终点指标为无进展生存期。结果:850 mg qd 组患者的中位无进展生存期为 3.7 个月,425 mg bid 组患者为 3.2 个月,与安慰剂组相比差异均有统计学意义(P<0.0001)。两试验组患者的中位生存期、客观缓解率均高于安慰剂组。表 4 列出了主要有效性数据。

阿帕替尼二期临床数据


【药理毒理】

药理作用
作用机制:本品为一种小分子血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂,可抑制肿瘤血管生成。动物研究表明本品可明显抑制多种小鼠肿瘤模型的肿瘤生长。
毒理研究
长期毒性:大鼠26周长期毒性研究(5,15,50 mg/kg/天)显示本品无毒性反应剂量为5 mg/kg(雌鼠)和15 mg/kg(雄鼠)。毒性反应剂量为15 mg/kg(雌鼠)和50 mg/kg(雄鼠)。毒性反应包括雌性大鼠白细胞升高及提前出现早期慢性进行性肾病样的形态学改变;雌雄大鼠红系改变、切齿断裂、耗食量下降及肝肾功能的轻度改变,除切齿的改变未能完全恢复外,其它改变在停药后基本恢复;犬39周长期毒性研究(20,60,120 mg/kg/天)显示,仅20 mg/kg 1 条雄性犬精子生成障碍,其它均未见药物相关性的变化,恢复期也未见异常改变,剂量≤20 mg/kg 为安全剂量。
遗传毒性:鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验显示本品无遗传毒性。
生殖毒性:SD大鼠于妊娠第6~15天灌胃给予本品16 mg/kg/天,有一定程度的胚胎-胎仔毒性,可使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应,但无母体毒性。对胚胎-胎仔无毒性作用的剂量为4 mg/kg。
本品尚未进行致癌性研究。

【药代动力学】

本品在36例健康受试者和52例转移性实体瘤患者进行了不同剂量单次和多次给药的药代动力学研究。
吸收
健康受试者单次空腹口服250 mg, 500 mg和750 mg后, 在体内吸收较快,原形药血浆浓度\n平均达峰时间约为 1.7~2.3 h;消除较慢,平均消除半衰期为7.9~9.4 h。在 250 mg 和500 mg 剂量组,原形药物血浆暴露量与剂量成正比例, 750 mg 剂量组原形药的暴露量未见进一步增加。
未见明显性别差异。具体各药代动力学参数见表5。
详见药品说明书

转移性实体瘤患者餐后单次空腹口服500 mg, 750 mg和850 mg后, 吸收略有延迟, 原形药物血浆浓度平均达峰时间约为3.9~5.1 h, 平均消除半衰期为8.5~9.0 h。在 500 mg 和750 mg 剂量组,原形药物血浆暴露量( AUC和Cmax)与剂量成正比例,但850 mg 剂量组原形药暴露量水平增加比例低于剂量增加比例。各药代动力学参数见表6。

在11例转移性实体肿瘤患者考察了750mg/日多次给药的药代动力学特征。结果表明在连续给药期间( 56 天),受试者体内未发生药物蓄积现象。
在转移性实体瘤患者( n=9,男性6名,女性3名)中考察了进食对阿帕替尼吸收的影响,对受试者餐前1 h与餐后0.5 h单次口服750 mg/日吸收的差异进行比较。结果表明进食与服药顺序对Tmax 、 Cmax、 AUC和t1/2均无显著影响。
在转移性实体瘤患者单次口服给药的研究中观察到 850mg剂量组不同性别受试者阿帕替尼及其代谢产物M1暴露水平( Cmax和AUC)存在统计学差异,其中女性AUC比男性的高1.96倍, Cmax高3.57倍。由于样本量较小(男性5例,女性4例),尚难对这种差别作出结论。年龄、体重对阿帕替尼的药代动力学特征无显著影响,因此临床使用时不需根据上述因素对剂量进行调整。
剂量水平与暴露水平相关性:
转移性实体瘤患者单次给药的药代动力学研究中, 阿帕替尼的暴露水平随着口服给药剂量增加而增加,但不呈剂量比例关系。
不同瘤种
在Ⅱ期研究中分别考察了在晚期结直肠癌患者( n=40)和晚期胃癌患者(n=12)的药代动力学特征。晚期结直肠癌患者与同等剂量下健康受试者药代参数相似,而胃癌患者吸收延迟,暴露水平更低。晚期胃癌患者对原发病灶的手术治疗( 如胃大部切除术)以及整体的体质状况可能会影响药物的的溶解和吸收。
分布
健康受试者单次空腹口服250 mg, 500 mg和750 mg甲磺酸阿帕替尼片后,平均表观分布容积为929~2165L。用超滤法测得阿帕替尼血浆浓度在200ng/ml时的血浆蛋白结合率>86%。
代谢
体外代谢酶研究表明阿帕替尼主要由CYP3A4代谢,其次经CYP2D6、 CYP2C9和CYP2E1代谢。在人体阿帕替尼主要经肝脏代谢,主要代谢途径为E -3-羟基化、 Z-3-羟基化、25-N-氧化、 N-去烷基化、 16-羟基化、双羟基化及E-3-羟基化后O-葡萄糖醛酸结合。\n健康受试者单次口服750 mg后,血浆中除原形外共检测到23个代谢产物,包括17个Ⅰ相代\n谢产物和6个Ⅱ相代谢产物, 其中E-3-羟基阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸结合物为循环中最主要的代谢产物,其浓度高于原形药物,经检测没有明显的酪氨酸激酶抑制活性。其它主要代谢物浓度均低于原形药物。
排泄
健康受试者单次口服750 mg本品96小时后,检测到阿帕替尼及其主要代谢产物经粪和尿累\n积排泄量约为服药剂量的77%,其中经粪便的排泄量为剂量的69.8%,高于尿中的排泄量( 7.02%),因此判断阿帕替尼口服给药后主要随粪便排泄。粪样中主要以原形排泄( 59.0%)。
尿样中主要以代谢物形式排泄,原形几乎检测不到。
特殊人群
尚未针对特殊人群如肝肾功能不全人群进行药代动力学研究。

【贮藏】 遮光、密封, 25℃以下保存。
【包装】

PVC铝塑泡罩板包装。10片/板,1板/袋/盒。

【有效期】 24个月。
【执行标准】 YBH03692014
【批准文号】 ( 1) 0.425g 国药准字H20140105
( 2) 0.375g 国药准字H20140104
( 3) 0.25g 国药准字H20140103
【生产企业】 江苏恒瑞医药股份有限公司



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