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肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）占85%，其中一部分患者携带可靶向治疗的驱动基因突变。针对表皮生长因子受体EGFR（epidermal growth factor receptor）的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）现已开发至第三代，并通过一系列关键临床研究改写了EGFR阳性NSCLC的诊疗指南。
（一）肺癌靶向治疗一线方案的新成员
1.阿法替尼
阿法替尼（Afatinib）由德国勃林格殷格翰公司研发，属于第二代EGFR-TKI，是首个获批的不可逆ERBB家族受体阻断剂。相比一代TKI，阿法替尼的作用靶点更广泛，临床应用范围更广。相比一代TKI和三代TKI，阿法替尼对18号外显子G719X点突变、21号外显子L861Q突变以及20号外显子的S768I突变等非经典突变效果显著。随着阿法替尼在临床实践中越来越广泛的应用，国内外开展了一系列真实世界研究，以评估阿法替尼在现实世界中的应用效果。Halmos等报告阿法替尼剂量调整可降低治疗相关不良事件（adverse event，AE）的频率和强度而不影响疗效，其结果突出了基于个体患者特征和AE来定制阿法替尼剂量，以优化患者整体获益。Tanaka等发现一线使用和一代TKI失败后使用阿法替尼，中位PFS分别为17.8个月和8.0个月，剂量减少或年龄因素不影响阿法替尼的疗效。
我国学者报道的一项阿法替尼的真实世界研究在2019年ASCO年会上公布。该研究显示：在88名携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EGFR的常见突变发生率为79.5%，少见突变发生率为20.5%。使用阿法替尼（初始剂量40mg/日）后，客观缓解率（ORR）为54.5%，疾病控制率（DCR）为92.0%，中位无进展生存期（PFS）为14.2个月，并且疗效不受脑转移、药物剂量和治疗次序的影响。
2.达克替尼
达克替尼（Dacomitinib）是一种泛HER抑制剂，与EGFR激酶区发生不可逆结合。Ⅲ期、随机、开放性ARCHER 1050研究结果显示，达克替尼用于一线治疗EGFR突变、晚期NSCLC患者，能够改善PFS和OS。全体人群中，达克替尼对比吉非替尼PFS显著延长（14.7个月对比9.2个月），疾病进展或死亡风险降低38%；中国患者中，达克替尼一线中位PFS达到18.4个月，较一代TKI显著延长7.3个月。全体人群中，达克替尼一线中位总生存期（OS）达到34.1个月（吉非替尼组为26.8个月），这也是目前唯一证实较标准TKI显著延长OS的二代TKI。在安全性方面，达可替尼显著的毒性反应（主要是腹泻和甲沟炎）使得患者常常需要减量使用，临床应用时需要酌情进行必要的剂量调整。
相比一代EGFR-TKI，达克替尼有两大特点。第一，达克替尼对EGFR蛋白的两大突变类型：19号外显子缺失和21号外显子突变，疗效非常接近；而第一代药物通常对19号外显子缺失患者的疗效要更好，因此21号外显子突变患者可能更推荐使用达克替尼。第二，在出现耐药的患者中，达克替尼组只有1例发生了脑转移，而吉非替尼组有十几例。这提示达克替尼或许可以延缓脑转移的发生。
3.奥希替尼
奥希替尼（Osimertinib）于2018年被FDA批准用于治疗初治的具有EGFR 19号外显子缺失突变或L858R突变（del19/L858R）的NSCLC患者。在2019版《CSCO原发性肺癌诊疗指南》中，对于EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗，仍以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼作为Ⅰ级推荐。而NCCN指南2019V1、V2、V3版的更新中，已将奥希替尼列为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的首选（preferred）推荐，打破了过去以吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）为主的一线治疗模式。这个推荐更新主要依据奥希替尼在FLAURA研究中表现出的更好疗效（PFS）、安全性和对于脑转移的控制效果等优势。
FLAURA研究对比了奥希替尼和第一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）在初治晚期EGFRm+NSCLC中的有效性和安全性。该试验发现使用奥希替尼与标准治疗相比，患者中位无进展生存期（PFS）显著延长（18.9 vs 10.2个月）。在安全性方面，与标准治疗组相比，在药物暴露时间更长的情况下，奥希替尼组出现3级及以上不良反应的发生率反而更低。此外，由于奥希替尼对野生型EGFR的亲和力低，使其皮疹与腹泻不良反应发生率均较低。同时中枢神经系统进展更小，且患者疾病进展后的预后也有所改善。最终的中位OS分析结果成熟度约60%，预计将在2019年9月份的ESMO大会上公布。
未来，EGFR靶向治疗研究可能需要关注不同测序亚型的方案选择和患者对治疗的耐受性。精准的基因测序结果和有针对性的药物使用，能够提高患者响应；尽可能合理的序贯治疗安排，可以使患者生存期进一步延长；探索更加低毒的方案，有助于保持患者生活质量。针对第三代TKI的耐药机制和合适的应对选择是研究的重点，特别是如果有可能针对特定突变并因此实现个性化医疗。
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