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非小细胞肺癌脑转移症状如何检查？肺癌群问答,

肺腺癌病友交流群 2022年07月26日 14:35 766 癌症群管理

转移性脑肿瘤包括出现在脑实质和脑膜的转移瘤。非小细胞肺癌（NSCLC）患者一旦出现脑转移，其预后往往相当差。不过通过及早发现，以及合理、有力的治疗措施可以明显延长脑转移患者的生存时间，同时提高患者的生存质量。作为转移性肺癌治疗的重要方面，优化脑转移治疗策略将十分有助于提高肺癌的整体疗效。

肺癌脑转移如何检查

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转移性脑肿瘤是成人中枢神经系统最常见的肿瘤，其发生率远超原发性脑肿瘤，病例数大约为原发肿瘤的10倍，可能占到所有肿瘤患者的8%～10%[1]。

在转移性脑肿瘤的患者构成中有将近50%为肺癌患者，而20%～40%的NSCLC患者会在其诊治过程中发现或出现脑转移。NSCLC的各个病理类型中，腺癌的脑转移率高于鳞癌。局部晚期NSCLC患者原发和区域淋巴结得到控制以后，脑转移的发生率也较高。在文献报道中，脑及脑转移常常既是首发失败部位也是最高发的失败原因。由于肺癌的总体疗效多年以来仅仅提高了5%，所以可以预计原发于肺的脑转移患者数将持续增加


肺癌脑转移过程机制

通常认为恶性肿瘤转移的过程包括：①肿瘤细胞从原发灶脱落，通过小静脉、毛细血管或淋巴管进入静脉循环；②被远隔器官（如肺、肝、椎体）的毛细血管网，又称第一毛细血管网所阻留（arrest）；③通过各种途径，特别是肺静脉系统到达左心，然后进入动脉；④随体循环抵达某器官如脑，被第二毛细血管网阻留，外渗（extravasation）进入器官基质，形成休眠或生长的转移灶[5]。脑膜转移多通过血液和淋巴道，所以也遵从上述过程。较为特殊的是脑膜转移可以通过病灶直接蔓延或种植形成，即颅骨转移灶侵犯硬膜、脑实质内病灶侵犯软脑膜或脑实质内转移灶瘤细胞进入蛛网膜下腔，然后通过脑脊液循环扩散，造成软脑膜弥漫性或多灶性浸润。脑部的血供量占全身血量的15%，每一类肿瘤均可能发生脑转移，但各类肿瘤脑转移的实际发生率却差别很大。肺癌患者发生脑转移的比例为何较高，其背后的机制一直无法尽释，现有研究提示可能与两方面因素相关。

肺癌脑转移因素

与其他需要被肺静脉网阻留才有机会汇入左心的转移瘤相比，原发于肺部的恶性肿瘤可以通过浸润，侵犯邻近的毛细血管或毛细淋巴管，直接进入肺静脉，然后回流入左心并继而开始动脉循环。这一解剖因素可以部分解释为何肺癌的转移瘤容易定植于脑


除了肺癌以外，乳腺癌、恶性黑色素瘤等其他恶性肿瘤的脑转移率也相当高。不同病理亚型的肺部原发肿瘤脑转移率却有高（肺腺癌、小细胞肺癌）有低（肺鳞癌），所以解剖因素无法完全解释肺癌发生高比例脑转移的现象。早在1889年，Paget就通过观察735例乳腺癌患者尸检中的转移灶分布，发现肝、肺等处远多于血供相似的脾脏。同时他还观察到相比乳腺癌，黑色素瘤出现远处转移时这种非随机的“选座”现象（seats of election）却不明显。再结合骨骼又是多种恶性肿瘤共同好发的转移部位的现象，Paget提出了影响深远的肿瘤转移“种子-土壤”学说，即认为肿瘤细胞转移灶的形成既有赖于肿瘤细胞（“种子”）的生长能力，还取决于特定远隔器官（“土壤”）是否适合肿瘤生长[6]。直到一百多年后的今天，对这一理论的分子机制即转移肿瘤细胞如何适应远隔局部的微环境，依然处于探索之中。


临床表现

非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者的症状与肿瘤所在部位，转移瘤数量以及水肿、出血的严重程度密切相关。


（一）脑实质转移的临床表现

最常见的症状是因颅内压增高所导致的头痛和恶心呕吐，其他症状包括局灶性肌肉无力、癫痫发作、共济失调、视力障碍、记忆力（认知功能）减退和脑神经麻痹。体格检查可发现偏瘫、步态异常、视觉缺陷、言语缺陷和感觉异常等体征。


1.硬脑膜转移（duralmetastasis）的临床表现

硬脑膜转移所导致的症状多因脑组织受压迫或合并硬膜下血肿体引起。Nayak等[7]总结，硬脑膜转移的症状以头痛（39%）和脑神经病变（30%）最为常见，其次为视力障碍、精神状态改变、偏瘫、感觉异常、癫痫等[7]。硬脑膜转移患者的头痛可能为硬脑膜受牵拉、静脉窦受累或占位效应致颅内压升高所致，脑神经病变通常提示颅底累及，均对定位有一定帮助。

2.柔脑膜转移（leptomeningealmetastasis）的临床表现

柔脑膜转移患者的临床表现往往和脑脊液流动受限或者肿瘤直接浸润蔓延有关，可以有多种源自颅内压增高或脑神经、脊髓马尾神经受累的神经系统症状或体征，如头痛、恶心呕吐、性格改变等。Pavlidis[8]曾通对2004年之前发表的8项相关研究进行汇总分析，400多名柔脑膜转移患者中最常见的临床表现是脑神经麻痹（75%），而头痛和脑功能障碍各占66%。其他常见症状依次为脊神经功能障碍（60%）、精神障碍（45%）、四肢无力（44%），而较少见的症状则有假性脑膜炎（21%），软脑膜血管（pial blood vessels）堵塞造成的卒中样综合征、癫痫发作（脑实质受累）、脑代谢紊乱引起的脑病。最常受累及的脑神经是第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ和第Ⅶ对。


转移性脑肿瘤影像学检查

影像学检查是发现和诊断转移性脑肿瘤的重要方式。在各种检查方法中，磁共振（MRI）由于软组织分辨率高及多平面成像的优势是公认的脑转移瘤影像学检查“金标准”[9]，特别是磁共振对邻近颅底、颅顶致密骨以及幕下脑干和小脑病灶的显示不受“容积效应”影响，明显优于颅脑CT。对于显示1cm以下的小病灶，MRI也比CT出色。如果患者没有金属植入物、幽闭恐惧症等不利因素或有必须以最快速度完成检查的临床要求，磁共振、尤其是磁共振造影增强扫描无疑是影像学检查的首选[9]，因为后者较增强CT或平扫磁共振更加敏感。磁共振增强扫描时增加钆造影剂的使用量则存在争议。Sze等的研究显示在常规增强扫描为阴性的患者中，将造影剂量增加200%后再次检查也并没有更多的阳性发现[10]。对于初始检查已经发现脑转移的患者则有所不同，注射三倍剂量的造影剂后会在影像中发现更多的可疑病灶，但其中可能存在假阳性。一些小血管断面或扫描过程中产生的图像伪影，需要在图像分析的过程中细致观察，避免误诊为微小转移瘤

脑实质内的转移性肿瘤灶在磁共振T1像上多呈低或等信号，T2像上多为高信号，增强扫描后常有均匀或环状强化。环状强化也常出现在脓肿病灶中，但其在弥散加权（DW）成像中脓肿的水分子弥散往往受限，而转移性肿瘤往往不受限，鉴别诊断中可能有助益。转移灶周围还经常存在明显的水肿，这种占位效应常被称为“小肿瘤，大水肿”，既往认为颇具特征性，但需要注意的是脑转移瘤周边可以不存在水肿或者只有轻度水肿。有研究认为水肿程度可能与病灶的大小，以及是否邻近脑室或蛛网膜下腔有关[9]。如果瘤体生长迅速造成相对缺血，可发生坏死或囊变，MRI上表现为不规则的环形或结节状强化。此外，NSCLC的脑转移灶很少出现钙化，但可以发生瘤内出血，不过其发生率较恶性黑色素瘤、绒癌和甲状腺癌的脑转移低。

脑膜转移病灶通常较小，很少有占位效应，在磁共振平扫中T1像上较难发现，T2像上脑脊液的高信号又容易掩盖病灶，所以MRI平扫往往仅显示间质性脑水肿等非特异性征象，诊断价值有限。增强扫描中脑膜转移灶一般呈大小不等的结节或肿块状强化，也可以表现为脑膜的弥漫性增厚强化，或结节与弥漫强化混合。强化病灶连续分布在软脑膜-蛛网膜表面，并可延伸至脑沟内的软脑膜-蛛网膜型最为常见，而其他类型如室管膜下强化型、硬脑膜-蛛网膜型（病灶连续分布在颅骨内板大脑凸面，不延伸至脑沟内）较少见，这可能是因为软脑膜的主要血供来自颈内动脉，瘤细胞进入血管末梢分支的机会与数量占优势


肺癌脑转移临床诊断

非小细胞肺癌（NSCLC）颅内转移的诊断应依据病史，临床症状和体征，影像学诊断、实验室检查和组织病理和（或）细胞病理学结果等方面综合考虑，并注意鉴别。组织或细胞病理学结果是诊断最可靠的证据，起到定性作用。然而由于脑部的特殊位置和颅骨的限制，影像学表现和病史、临床症状体征也是不可或缺的，往往还是临床诊断的最主要证据。

（一）脑实质转移的诊断

明确的原发性非小细胞肺癌病史、新近出现的神经系统症状和影像学检查发现脑实质内占位，特别是系列检查中新出现的占位都是考虑转移瘤诊断的重要依据。如果这时发现的是多发病灶，特别是影像学表现较为典型的多发病灶，则在排除多发脑脓肿等感染性疾病和脑囊虫病以后结合病史可以获得较为明确的临床诊断。单发的病灶常常需要与颅内原发肿瘤（胶质瘤、脑膜瘤、淋巴瘤）和原发性出血仔细鉴别。如果患者的肺癌诊断虽然明确，但是长期无进展生存且颅内是唯一可疑进展的部位，或颅内可疑转移的病灶不典型，又或不能排除脑感染性病变，则需要尽量取得病理学诊断后再开始治疗


（二）脑膜转移的诊断

明确的原发部位肿瘤病史、相关症状和影像学检查（颅脑、脊柱MR）同样是诊断脑膜转移的重要依据，但是脑膜转移灶常常既隐匿又不典型，需要与感染性脑膜炎（包括结核性脑膜炎）、肉芽肿、结节病、手术后改变等多种病变鉴别，所以单纯的脑膜强化并不能确诊。

相反，即使没有受累的直接征象，也不能完全排除脑膜转移，所以脑脊液（CSF）检查十分重要。脑脊液适用于除血小板减少、正接受抗凝治疗或巨大占位以外的患者。查见恶性肿瘤细胞是脑膜转移诊断的金标准，不过CSF检查有至少10%～15%的假阴性可能。为了提高阳性率，每次送检细胞学的液体量需至少10ml。

除细胞病理学检查以外，所有的脑脊液均需接受常规生化分析。脑膜转移患者的CSF很少完全正常。生化分析结果如果提示白细胞计数升高、蛋白升高而糖降低则称为是“提示性结果”（suggestive CSF）。如果CSF细胞学检查未找到肿瘤细胞，但生化分析出现“提示性结果”，建议再次行腰穿[1]。由于CSF中未找到恶性肿瘤细胞并不足以排除脑膜转移，所以NCCN指南中对于实体肿瘤病史明确但CSF细胞学阴性的患者，有以下两种情况可以考虑脑膜转移的临床诊断成立：①影像学表现典型且临床发现符合脑膜转移；②症状、体征明确，同时CSF生化分析为上述的“提示性结果”


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