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癌症流行统计数据显示，2022 年全球乳腺癌（BC）新发病例约 231 万，仅次于肺癌。2022 年全球 BC 死亡病例约 66.98 万，居第 4 位[1]。BC 作为全球女性发病率最高、高度异质性的恶性肿瘤，诊疗策略的精准化是改善患者预后的关键。精准诊疗依赖于对病理特征、组织学分级、分子分型及分期的全面整合。本文旨在系统梳理 BC 的病理组织学分型、组织学分级、分子分型及 TNM 分期，和读者一同学习交流。
目前，BC 的病理学诊断模式已从形态学结合免疫组织化学发展为形态学-免疫组织化学-分子生物学特征相结合[2]。精准的分型对 BC 预后判断、治疗决策有指导作用[2,3]。大部分三阴性乳腺癌（TNBC）恶性程度高、预后差，但也有一些低度恶性的 TNBC 生物学行为相对惰性，如分泌性癌、低级别腺鳞癌、纤维瘤病样梭形细胞癌、经典型腺样囊性癌等。对这部分低度恶性的 TNBC，除非有病理学检查证实的淋巴结转移，否则无需给予全身治疗[2,3]。BC 的组织学分型主要依据第五版世界卫生组织乳腺肿瘤分类（图 1），某些组织学类型的准确区分需行免疫组化和/或分子病理检测后确定。部分组织学类型的 BC 具有独特的分子生物学特征，例如分泌性癌常伴有 ETV6-NTRK3 基因重排、经典型腺样囊性癌常有 MYB-NFIB 重排、低级别黏液表皮样癌常有 CRTC1-MAML2 重排、极性翻转的高细胞癌常伴有 IDH2 基因突变[2]。
BC 的组织学分级（G）是评估 BC 恶性程度和预后的重要指标[2]，主要通过显微镜下观察肿瘤细胞的形态特征来判断分化程度。目前最常用的 IBC 组织学分级系统是诺丁汉组织学分级系统（图 4），也是改良版的 Scarff-Bloom-Richardson 分级系统。根据腺管形成的比例、细胞核的多形性和核分裂象计数三项指标分别独立评估，各给予 1 分（良好）～ 3 分（不良），相加后根据总分将浸润性癌分为 Gx、G1、G2、G3[4]。
G1：总分 3～ 5 分，综合组织学分级为低，预后良好。
G2：总分 6～7 分，综合组织学分级为中，预后中等。
G3：总分 8-9 分，综合组织学分级为高，预后不良。
目前 DCIS 的分级主要是细胞核分级[2]，主要分为以下三级：低核级：细胞小而一致，核仁不明显，核分裂象少见，罕见坏死。
中核级：细胞的异型性介于低核级和高核级导管原位癌之间，可见核仁，核分裂象可见。
高核级：细胞核异型性明显，癌细胞排列缺乏极性，核仁明显，核分裂象多见。
《乳腺癌诊治指南与规范（2025 年版精要本）》[3]、《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2024 年版）》[5]、《St.Gallen 早期乳腺癌国际专家共识》[6]、美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会（ASCO/CAP）指南[7]均建议基于免疫组化（IHC），根据患者雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子 2（HER2）及增殖指数 Ki-67 的表达状态对患者进行分子分型，分子分型对可助力患者的分类分层精准治疗。《乳腺癌诊治指南与规范（2025 年版精要本）》（图 5）中 ER、PR 阳性的定义如下：≥1% 的浸润性癌细胞呈阳性染色，虽然 ≥1% 可判定为阳性，但 1%-10% 为 ER、PR 低表达，ER 低表达的 IBC 在临床和生物学特征方面存在异质性，其生物学行为与 ER 阴性 BC 更为相似，并可能存在内分泌治疗疗效的不确定。以 20% 作为 PR 表达高低的判定界值，Ki-67 增殖指数的判定值在不同病理实验中心可能不同，可采用 20%～30% 作为判断 Ki-67 增殖指数高低的界值。RP 低表达和 Ki-67 高表达中，符合一项即可判定为 Luminal-B 型。HER2 IHC 3+判读为阳性，0、1+为阴性，2+（不确定）需进一步行原位杂交检测。
图 5.《乳腺癌诊治指南与规范（2025 年版精要本）》分子分型《CSCO 乳腺癌诊疗指南 2024 年版》在 ER、PR、HER2 的阳性判读标准方面同《乳腺癌诊治指南与规范（2025 年版精要本）》。前者中 Luminal-A 的 Ki-67 为＜14%，后者中为低表达。
图 6.《CSCO 乳腺癌诊疗指南（2024 年版）》分子分型《2015 年 St.Gallen 早期乳腺癌国际专家共识》中对于 ER、PR 阳性的定义：≥1% 的肿瘤细胞出现细胞核阳性，特别指出 ER 介于 1%-9% 的患者属于激素受体不确定状态，这部分患者是否给予内分泌治疗决策不能仅仅依赖 ER/PR 的 IHC 水平，而且需结合其他情况。Ki-67 高表达与高复发风险和较差的生存率相关。2013 年 St.Gallen 专家曾提出将 14% 作为 Ki-67 高低的界值，引起广泛争议。2015 年 St.Gallenrn 专家将 Luminal-A 型定义为激素受体高表达、低增殖状态及低肿瘤负荷，这类患者多基因表达谱分析提示预后良好。Luminal-B 型定义为激素受体低表达、高增殖状态及低肿瘤负荷，这类患者多基因表达谱分析提示预后较差，但对低表达、高表达界限值未明确解释[6]。美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会（ASCO/ CAP）于 2010 年 6 月发布了 ER/PR 免疫组化检测指南，2020 年对其进行更新并明确指出乳腺癌标本的肿瘤细胞核 ER 免疫反应染色比例 ≥10% 定义为阳性；介于 1%～9% 定义为弱阳性；<1% 定义为阴性。PR 检测也适用该判读标准。ER 阳性率 ≥1% 的患者可能从内分泌治疗中获益，ER 弱阳性乳腺癌患者内分泌治疗的总体受益数据仍有限。在 ER 阳性患者中，相较于 PR 阴性患者，PR 阳性患者从内分泌治疗中获益更显著[7]。大多数临床研究将 HER2 IHC 1+，IHC 2+且原位杂交检测阴性定义为 HER2 低表达，Tarantino 等研究显示不可手术的局部晚期和复发转移性 HER2 低表达浸润性乳腺癌患者可能从新型抗体偶联药物治疗中获益[8]。随着研究的深入，研究者们还提出了 HER2 超低表达的新概念，指既往 IHC 0 中「≤ 10% 的浸润癌细胞呈现不完整的微弱的细胞膜染色」，即存在细胞膜染色的 IHC 0。DB06 研究显示 HR+/HER2 超低表达内分泌经治的转移性 BC 患者从德曲妥珠单抗治疗中的获益与 HER2 低表达患者一致[9]。PAM50 分子分型是美国 Perou 教授团队创建的，通过检测乳腺肿瘤组织中 55 个基因的表达，再根据基因的表达水平对乳腺癌进行分子分型，然后根据分子亚型分布及增殖指数并通过统计权重计算出远处转移的风险指数[10]。该分子分型将 BC 分为 Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 富集型和基底细胞型。PAM50 可揭示传统分子分型中的 ER 和 HER2 异质性问题，但因为该分型需使用芯片技术价格昂贵且未在国内授权等原因，目前在国内临床实践中应用较少。TNBC 由于缺乏明确的靶点及高度异质性，化疗疗效有限，常面临着复发转移和耐药风险。为了打破难治僵局，研究者们开展了深入的研究，为 TNBC 精准治疗提供了新方向。2011 年，Lehmann 基于微阵列测序首次将 TNBC 分为 6 种分子分型，在 2016 年根据临床实践简化为四分型[11]。2016 年复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授基于对 465 例我国三阴性乳腺癌患者的多组学分析而在国际上首次提出将 TNBC 分为复旦四分型。为便于临床推广，该团队使用 4 个免疫组化指标（AR、CD8、FOXC1、 DCLK1）对 TNBC 进一步分型，该分型与基因四分型具有较高吻合度[12]。
图 7. TNBC 的美国 Lehmann 四分型和中国复旦四分型目前临床常用的 BC 分期是由美国癌症联合委员会（AJCC）制定的第 8 版 TNM 分期，通过评估原发肿瘤（T）、区域淋巴结转移（N）和远处转移（M）的严重程度，分为 0-IV 期，指导治疗选择并预测预后（图 8-9）。
BC 发病率高，异质性强，病理分型是基石，是手术范围及辅助治疗强度的决定性因素。组织学分级从微观层面预警恶性潜能，组织学分级越高，分化越差，预后越差。分子分型将 BC 的治疗从经验性化疗转向靶向治疗，ER/PR 阳性患者可从内分泌治疗中获益，HER2 阳性的患者可从曲妥珠单抗等靶向治疗中获益，复旦四分型中基底样免疫抑制型 TNBC 可选铂类治疗，免疫调节型可选免疫治疗。HR 阳性 HER2 低表达或超低表达的人群可能从德曲妥珠单抗治疗中获益。精准分型分期不仅是学术概念，更是延长生存、提升生活质量的实践工具，期待在整合病理分类、组织学分级、分子分型、分期的基础上，未来联合液体活检、多组学技术及人工智能等，共同绘制 BC 个体化精准治疗的蓝图。
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