阿瑞匹坦(意美)是什么药?规格适应症用法用量

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阿瑞匹坦(aprepitant，意美，Emend，)是用于预防化疗引起的恶心呕吐药物的小分子口服药物，由默沙东公司研发、生产。

全球第一个高选择性神经激肽-1(NK-1)受体阻滞剂，通过与大脑中NK-1受体结合阻滞P物质的作用。对NK-2、NK-3受体，以及其他止吐靶点多巴胺受体、5-HT受体、糖皮质激素受体亲和性很低。化学名称: 5-［［(2R，3S)-2-［(1R)-1-［3，5-双(三氟甲基)苯基］乙氧基］-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基］甲基］-1，2-二氢-3H-1，2，4-三氮唑-3-酮基，分子式C23H21F7N4O3。

【性状】

白色或微白色晶体，不溶于水，微溶于乙腈，可溶于乙醇，相对分子质量为534.43

【实验研究】

P物质广泛存在于嗜铬细胞、迷走神经、孤束核、最后区等呕吐产生的关键部位，NK-1受体可存在于中枢神经系统、外周神经、肠道，P物质能兴奋NK-1受体引起呕吐，本品能透过血脑屏障占据NK-1受体阻滞P物质的作用。

本品生物利用度为60%～65%，食物对本品的体内药代动力学影响不大。口服后4小时可达血药峰浓度。首日平均血药峰浓度为 1.5μg/ml，平均 AUC约为19.5μg·h/ml;第3日平均血药峰浓度为1.4mcg/ml，平均AUC为20.1μg·h/ml。本品血浆蛋白结合率为95%，稳态时其平均表观分布体积(V)为66L，且可穿过大鼠和家兔的胎盘以及人的血脑屏障。本品在体内可广泛代谢，代谢主要通过肝脏CPY3A4酶，少部分通过CPY1A2和CPY2C9进行;其代谢部位主要是结构中的吗啉环和侧链。本品主要通过代谢进行清除，不通过肾脏排泄，总体清除率约为75ml/min，消除半衰期为9～13小时，几乎不能被血液透析所清除。老年患者无需对本品进行剂量调整，尚未在18岁以下患者中进行药代评估。

【临床研究】

1.高度致吐性化疗(HEC)

①在中国开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心、Ⅲ期临床研究中，在接受化疗(包括顺铂70mg/m2)的412例中国患者中对阿瑞匹坦治疗方案与标准治疗方案用于预防化疗引起的呕吐(CINV)的作用进行了比较。阿瑞匹坦治疗方案包括:第1天阿瑞匹坦服用剂量为125mg，第2～3天剂量为80mg/d，与格拉司琼(3mg静脉输注，第1天)和地塞米松(第1天6mg，第2～4天3.75mg)进行联合治疗。标准治疗方案包括安慰剂与格拉司琼(第1天3mg静脉输注)和地塞米松(第1天10.5mg，第2～4天7.5mg)进行的联合治疗。在第1周期中，对急性期(顺铂治疗后0～24小时)、延迟期(顺铂治疗后25～120小时)和总观察期(顺铂治疗后0～120小时)阿瑞匹坦的止吐活性进行了评价。阿瑞匹坦治疗方案在总观察期和延迟期中的完全缓解(主要终点)分别为74%vs.59.4%以及69.6%vs.57.0%;未出现呕吐(次要终点)分别为70.6%vs.57%以及74%vs.59.4%;统计学均显示优效性。另外，对于首次出现呕吐时间这一次要终点，阿瑞匹坦治疗方案相对于标准治疗方案对患者具有更佳的治疗受益。此外，对于一些探索性终点，例如总观察期和延迟期中的完全控制、总体控制、未出现显著恶心和未出现恶心，阿瑞匹坦治疗方案的治疗受益在数值上优于标准治疗方案。②全球临床研究，2项对照、随机化临床研究中，在1094名接受包含顺铂70mg/m2的化疗的患者中对阿瑞匹坦治疗方案与标准治疗方案预防化疗引起的呕吐(CINV)进行了比较。其中部分患者还接受了其他化疗药物，例如吉西他滨、依托泊苷、氟尿嘧啶、酒石酸长春瑞滨、多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇或多西他赛。阿瑞匹坦疗法为第1天口服阿瑞匹坦125mg，第2天和第3天每日口服80mg，第1天给予昂丹司琼32mg静脉输注并口服地塞米松12mg，第2至4天口服8mg，每日一次。标准疗法为安慰剂加第1天给予昂丹司琼32mg静脉输注并口服地塞米松20mg，第2至4天口服8mg，每日两次。该临床试验中采用了静脉输注昂丹司琼32mg为对照，由于在研究中发现昂丹司琼高剂量使用引起心脏不良事件增加(剂量依赖性QT间期延长)，该剂量已不再被推荐使用，请参考所选择的5-HT3拮抗剂的说明书以选择合适的剂量。在合并分析中，在接受阿瑞匹坦治疗和标准治疗的患者中，第1周期的急性期和延迟期观察到的完全缓解和完全控制的比例有显著的统计学差异。对这两个研究分开分析，也可观察到上述结果。

2.中度致吐性化疗(MEC)

①在一项随机、双盲临床研究中，共有866名患者接受了包含环磷酰胺，750～1500mg/m2;或环磷酰胺500～1500mg/m2和多柔比星(60mg/m2)或表柔比星(100mg/m2)的化疗，研究比较了阿瑞匹坦加昂丹司琼/地塞米松疗法与标准疗法［安慰剂加昂丹司琼8mg口服(第1天2次，第2天和第3天每隔12小时)加地塞米松20mg口服，第1天］。接受阿瑞匹坦治疗的患者(51%)中，第1周期内出现总观察期内完全缓解(主要终点)的比例显著(P=0.015)高于接受标准治疗的患者(42%)，第1周期出现急性期和延迟期内完全缓解的比例高于接受标准治疗的患者。共有744名患者继续参加最多4个化疗周期的多周期扩展期，在所有周期内，阿瑞匹坦疗法的有效性得以维持。②在另一项多中心、随机、双盲、平行分组的临床研究中，在848名接受包含任何静脉输注的奥沙利铂、卡铂、表柔比星、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、柔红霉素、多柔比星;环磷酰胺，静脉输注(小于1500mg/m2);或阿糖胞苷，静脉输注(大于1g/m2)的化疗方案的患者中对阿瑞匹坦疗法与标准疗法进行了比较，接受阿瑞匹坦疗法的患者在第1周期的总观察期(0～120小时)未出现呕吐(主要终点)的比例(76%)显著(P＜0.0001)高于接受标准疗法的患者(62%);总观察期出现完全缓解的比例高于接受标准疗法的患者;无论年龄、性别或肿瘤类型(乳腺、胃肠道、肺或其他)如何，根据未出现呕吐和完全缓解终点评估，阿瑞匹坦均优于标准疗法。

3.指南推荐

目前，阿瑞匹坦已得到《美国国家癌症综合网络临床应用指南》(NCCN)、《国际癌症姑息治疗学会》(MASCC)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)等指南推荐，作为预防肿瘤化疗后引起的急性和迟发性恶心呕吐的一线用药/推荐用药。

【适应证】

阿瑞匹坦胶囊与其他止吐药物联合给药，适用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。(参见“用法用量”)

【用法用量】

阿瑞匹坦胶囊与一种糖皮质激素和一种5-HT3拮抗剂联合治疗方案中，本品给药3天。在开始治疗前需仔细阅读5-HT3拮抗剂的说明书。本品的推荐剂量是在化疗前1小时口服125mg(第1天)，在第2和第3天早晨每天一次口服80mg。在中国方案中联合格拉司琼3mg静脉输注第1天，地塞米松第1天6mg、第2～4 天3.75mg。

【不良反应】

对高度致吐性化疗(HEC)或中度致吐性化疗(MEC)研究进行联合分析，在阿瑞匹坦治疗组中发生率高于标准治疗组的药物常见(≥1/100，＜1/10)不良反应如下:食欲降低、呃逆、消化不良、疲乏无力。国内临床试验中，在第一周期，阿瑞匹坦治疗组大约有11.7%的患者报告了药物相关性不良事件、标准疗法组为13.3%，其中最常见的为便秘(7.8%vs.7.6%)和食欲减退(分别为2.9%vs.1.9%)，实验室变化发生率分别为5.4%和6.7%;第二周期情况类似。结合上市前后所有患者资料，其他一些发生率较小或极小的不良反应有:面色发红、上呼吸道感染、心动过速、肌无力、骨盆疼痛、骨骼痛、肌痛、皮疹、低血钾、焦虑症等。心搏徐缓、定向障碍、十二指肠溃疡穿孔，以及Stevens-Johnson综合征也有报道。

【禁忌与注意事项】

对本品过敏及服用匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑和西沙必利者禁用。因本品目前尚无长期安全性研究，故不推荐长期服用。

【制剂】

本品为硬胶囊，内容物为类白色小丸。80mg:白色不透明硬胶囊，印有“461”和“80mg”的字样。125mg:不透明硬胶囊，白色囊身和粉色囊帽，印有“462”和“125mg”的字样。现有1盒3粒装。

【贮藏】

30℃以下原包装保存，有效期48个月。

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